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    Analysis of Influence of LID Technique on Runoff Reduction in Urban Stream Watershed Using SWMM Model

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    학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 농업생명과학대학 생태조경·지역시스템공학부, 2018. 2. 이동근.최근 기후변화와 기상이변으로 인해 과거와는 다른 양상의 강수특성으로 국지성 호우와 같은 극치강우 사상이 빈번히 발생하고 있으며, 도시화로 인한 불투수면의 증가에 따라 단기간의 강우에 의한 첨두유출량이 증가되고 있다. 대상유역인 서울대학교 및 도림천 유역은 2000년대에 들어 1900년 대비 불투수면이 11.35% 증가하였다. 또한 2010년 및 2011년에 발생한 기습적인 폭우는 도림천 유역의 하수관거 통수 부족, 토사 유출에 의한 배수불량 등 많은 요인을 야기시켰으며, 이로 인해 인명피해와 막대한 재산피해를 입었다. 근래에 하수관거의 확장, 침투시설의 증설 등으로 치수안전도를 높이고자 하나, 이는 많은 비용과 시간 및 면적 등이 요구되어 현실적으로 불가하다. 현재 서울대학교 내와 정문에 30년 빈도 강수량을 통한 저류조 공사가 실시되고 있으나 국지성 호우와 같은 극치강우 사상에 대한 미래의침수피해를 위한 추가적인 LID 시설 도입으로 인해 유출저감효과를 고려하여야 한다. 본 연구에서는 관악구청 기상관측소 자료를 이용하여 현재 침수취약지구로 선정된 서울대학교 및 도림천 유역에 대한 유출량 분석 및 유출저감효과 분석을 위해 SWMM-LID를 이용하여 모의하였다. 효과적인 유출저감 효과 분석을 위해 사용한 LID 시설(투수성포장 및 옥상녹화)의 매개변수 예민도 분석을 실시하였다. 분석 결과 효과적인 매개변수를 도출한 후 공사 중인 저류지로도 유출량이 저감되지 않는 유역들을 분석하여 적용하였다. 현실적으로 우수유출 저감시설을 적용시키기 위해 LID 시설 설치가 가능한 면적들과 설치 가능 여부를 고려할 필요가 있으며, 본 연구에서는 현실적이고 구체적인 유출량 저감효과 분석을 위해 각 유역별 LID 시설(투수성 포장 및 옥상녹화) 설치 가능 면적을 계산하여 분석하였다. 저류조 설치에도 불구하고 유출저감이 되지 않는 유역들에 대해 투수성 포장과 옥상녹화를 현실적으로 가능한 지역에 적용한 결과, 투수성 포장과 옥상녹화를 동시에 모두 적용하였을 시 침수된 5개의 유역에서 유출저감효과가 발생하였고 침수 또한 일어나지 않는다는 것을 확인하였다.1. 서론 1 2. 문헌 연구 6 2.1. 저영향개발(LID) 기법의 정의 및 효과 6 2.1.1. LID 정의 6 2.1.2. LID 기술 요소 11 2.2. SWMM 모형 19 3. 재료 및 방법론 29 3.1. 연구 범위 29 3.1.1. 내용적 범위 29 3.1.2. 시 · 공간적 범위 30 3.2. 연구 흐름 31 3.3. 현장 유량측정 33 3.4. 유출량 분석 37 3.4.1. 자료 구축 37 3.4.2. 모델 구동 38 3.4.3. LID 시설 선정 41 3.5. 매개변수 예민도 분석 43 4. 결과 47 4.1. 모형 검증 47 4.2. 예민도 분석 결과 50 4.2.1. LID 매개변수 예민도 50 4.2.2. LID 규모에 따른 저감효과 61 4.2.3. 유출저감에 효과적인 매개변수 도출 65 4.3. 실제 침수지역 유출저감효과 결과 66 5. 결론 70 참고문헌 72 Abstract 76Maste

    자기 지도 시각적 표현 학습 서베이

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    학위논문(석사) -- 서울대학교 대학원 : 자연과학대학 협동과정 계산과학전공, 2024. 8. 강명주.A Survey of Self-supervised Visual Representation Learning Junoh Park Interdisciplinary Program in Computational Science and Technology The Graduate School Seoul National University Supervised learning is a fundamental method in machine learning that involves training models using input data paired with explicit labels. This method is widely applied in various domains, including computer vision and natural language pro- cessing. By learning under clear supervision, models can achieve high accuracy in specific tasks. However, the process of labeling large datasets is time-consuming and costly, which significantly limits the scalability of supervised learning. In response to these limitations, self-supervised learning has emerged as a promising research area. self-supervised learning enables models to learn patterns and structures directly from the data without the need for explicit labels. This approach allows models to set their own learning objectives using the various in- formation within the data, effectively reducing the cost associated with labeling. It provides a powerful alternative to overcome the limitations of supervised learning in handling large datasets. Additionally, it offers the flexibility to use pre-trained models for various tasks, thus expanding the possibilities of transfer learning. viSelf-supervised learning encompasses various approaches, but among them, methods aimed at obtaining good representations from image data are the most widely used. This paper explores the core principles of self-supervised visual representation learning, introduces key technical advancements, and discusses the latest research trends in this field. Through this examination, we aim to evaluate the potential for further expanding research in self-supervised learning. Key words: Self-supervised Learning, Computer Vision, Contrastive Learning, Transfer Learning, Representation Learning Student Number: 2022-26903지도 학습은 데이터에 명시적인 레이블을 부여하여 모델을 훈련시키는 전통 기계 학습 방법으로, 컴퓨터 시각, 자연어 처리 등 다양한 분야에서 광범위하게 적용되고 있다. 이 방법은 명확한 지도를 통해 모델이 학습하도록 하여 특정 작업에 대한 높은 정확도를 달성할 수 있게 한다. 그러나, 대규모 데이터셋의 레이블링은 많은 시간과 비용을 요구하는 작업이며, 이는 지도 학습의 활용을 크게 제한하는 주요 장애물 중 하나이다. 이러한 배경에서, 자기 지도 학습이라는 새로운 연구 분야가 주목받고 있다. 자기 지도 학습은 데이터 자체에서 패턴과 구조를 학습하는 방식을 제시한다. 이 방식은 데이터의 숨겨진 정보를 이용하여 모델이 스스로 학습 목표를 설정하고, 레이블링에 드는 비용 없이도 효과적으로 학습할 수 있게 한다. 이는 대규모 데이터셋을 활용하는 데 있어 지도 학습이 직면한 제약을 극복할 수 있는 강력한 대안을 제공한다. 또한, 사전 훈련된 모델을 다양한 작업에 재사용할 수 있는 유연성을 제공하여 전이 학습의 가능성을 확장시킨다. 자기 지도 학습은 다양한 방법들이 존재하지만, 그 중 이미지 데이터를 활용하여 좋은 표현을 얻기 위한 방법이 가장 많이 사용되고 있다. 본 논문은 자기 지도 학습 중 시각적 표현 학습에 대한 핵심 원칙을 탐구하고, 이 분야에서의 주요 기술적 발전과 연구 동향을 소개한다. 이를 통해 자기 지도 학습 연구의 확장 가능성에 대해 탐색하고자 한다. 주요어휘: 자기 지도 학습, 컴퓨터 비전, 대조 학습, 전이 학습, 표현 학습 학번: 2022-26903Abstract v 1 Introduction 1 2 Types of Visual Representation Learning 4 2.1 Exemplar 5 2.2 Rotation 6 2.3 Jigsaw Puzzles 7 2.4 Siamese Network based Method 9 2.4.1 Contrastive Learning 10 2.4.2 Distillation Method 15 2.4.3 Information Maximization Method 19 2.5 Clustering Method 25 2.6 Masked Method 26 3 Discussion 29 4 Summary 32 The bibliography 35 vii Abstract (in Korean) 54 viii석

    슈하르트 타입 관리도에서의 변화점 추정

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    Thesis (doctoral)--서울대학교 대학원 :통계학과,2002.Docto

    Effects of hydroxychloroquine on multidrug resistance in human gastric colon cancer cell lines.

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    의과학사업단/박사[한글]다중약제내성은 암 치료실패의 중요한 원인이며, P-당단백의 과발현이 다중약제내성의 주요인자로 인정되고 있다. P-당단백은 170 kD의 세포막 단백질로서 약물배출펌프로 작용하며, 이의 과발현으로 인한 다중약제내성은 여러 약제에 의하여 극복될 수 있으나, 그 독성이 문제점으로 지적된 바 있다. 최근 연구에서 항말라리아 약제인 chloroquine의 투여로 P-당단백에 의한 다중약제내성 극복의 가능성을 보고한 바 있으나, 비교적 임상독성이 낮은 hydroxychloroquine에 대한 연구는 아직 없는 실정이다. 본 연구는 사람 위암 및 대장암 세포주에서 P-당단백의 발현을 조사하고, hydroxychloroquine이 P-당단백의 발현, 세포내 약물 농도, 세포내 pH 변화 및 세포독성도에 미치는 영향을 연구하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 본 연구에서 사용된 사람 위암(YCC-2,3,7) 및 대장암(HT29, HCT15) 세포주 중 YCC-2를 제외한 모든 세포주에서 mdr1 유전자 및 P-당단백의 발현이 관찰되었다. HT29, HCT15, YCC-3 및 YCC-7 세포주에서 P-당단백의 발현지수(expression factor)는 각각 4.62, 13.1, 5.93, 7.19로 P-당단백의 발현을 확인할 수 있었으며, YCC-2 세포주의 발현지수는 1.65로 P-당단백이 발현되지 않았다. 2. 본 연구에서 사용된 사람 위암 및 대장암 세포주는 모두 doxorubicin과 DDP (cis- diamminedichloroplatinum)에 대하여 강한 내성을 보였으며(IC50=0.30∼9.77 μg/ml for doxorubicin; 2.24∼14.8 μg/ml for DDP), hydroxychloroquine 투여 후 doxorubicin과 DDP에 대한 약제감수성이 증가하였다. 그러나, DDP에 대한 약제감수성은 hydroxychloroquine 30 μg/ml을 투여하였을 경우에만 증가하였다. 또한, hydroxychloroquine 30μg/ml 투여시 P-당단백이 발현되지 않은 YCC-2 세포주에서도 doxorubicin에 대한 약제감수성이 증가하는 것이 관찰되었다. 3. 각 세포주에서 hydroxychloroquine 투여 후 doxorubicin에 대한 내성극복정도는 P-당단백의 발현정도와 밀접한 상관관계를 보였으나(R2=0.90 for hydroxychloroquine 15 μg/ml; 0.84 for hydroxychloroquine 30 μg/ml), DDP의 경우에는 관련이 없었다. 4. P-당단백이 발현된 세포주에서 hydoxychloroquine 투여 후 24시간까지 세포막 P-당단백의 발현이 27.1∼82.8% 감소되었으며, hydroxychloroquine 30 μg/ml 투여시 더욱 의미있게 감소되었다. 5. Hydroxychloroquine은 세포내 doxorubicin의 농도는 증가시키고, 세포 밖으로의 배출은 억제시켰다. 세포내 doxorubicin 농도는 hydroxychloroquine 30 μg/ml을 투여하였을 때 더욱 의미있게 증가하였으며, P-당단백이 발현된 세포주에서 세포내 doxorubicin의 축적 농도는 P-당단백 발현감소와 밀접한 상관관계를 보였다(R2=0.96 for HT29; 0.78 for HCT15; 0.64 for YCC-3; 0.71 for YCC-7). 6. Hydroxychloroquine은 세포내 pH를 상승시키는 경향을 보였으나, 세포독성도와는 관련이 없었다. 이상의 결과로 hydroxychloroquine은 P-당단백의 발현을 억제하여 다중약제내성을 극복하는 유용한 약제로 생각된다. 그러나, P-당단백이 발현되지 않거나, P-당단백에 의한 내성과 관련이 없는 약제에서도 약제감수성이 증가되는 것으로 보아 hydroxychloroquine에 의한 약제감수성 증가 기전에는 P-당단백을 억제하는 것 이외에 다른 기전이 존재할 수 있음을 시사하며, 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. [영문]Multidrug resistance (MDR) is a primary reason for the failure of anti-cancer chemotherapy and the mechanisms of MDR have been extensively studied. P-glycopotein (P-gp) is a 170-KD transmembrane glycoprotein and functions as an ATP-dependent drug efflux pump. Increased P-gp expression has shown in a number of solid tumors such as breast, renal, and colon cancer, as well as in hematologic malignancies, and has been reported to be an adverse prognostic factor. P-gp mediated MDR is reversed by a variety of compounds which inhibit the drug efflux from the cell. However, they require high serum concentrations to reverse the drug resistance, and alter the pharmacokinetics of anti-cancer agents, which lead to clinical toxicities. In this study, the expression of P-gp in human gastric (YCC-2, 3, and 7) and colon (HT29, and HCT15) cancer cell lines were investigated, and the effects of hydroxychloroquine (HCQ) on the expression of P-gp and the cytotoxicity were evaluated. Using flow cytometry, the degree of P-gp expression was determined by the expression factor (EF), the ratio of mean fluorescence values to P-gp and irrelevant antibodies. The EF were 4.62 for HT29, 13.1 for HCT15, 1.65 for YCC-2, 5.93 for YCC, and 7.19 for YCC-7. All gastric and colon cancer cell lines were highly resistant to doxorubicin and DDP (cis-diamminedichloroplatinum) on MTT assay (IC50: 0.30∼9.77 μg/ml for doxorubicin; 2.24∼14.8 μg/ml for DDP), and HCQ reversed the resistance to doxorubicin in P-gp expressed gastric and colon cell lines (YCC-3, YCC-7, HT29, and HCT-15). The EF and sensitization ratio (SR, the ratio of IC50 with doxorubicin to doxorubicin plus HCQ) were positively correlated (R2=0.9 for HCQ 15 μg/ml and 0.84 for HCQ 30 μg/ml). After treatment of HCQ, the fluorescent intensities of P-gp were decreased and the intracellular accumaulation of doxorubicn was increased in dose-dependent manner, which were inversely correlated (R2=0.96 for HT29; 0.78 for HCT15; 0.64 for YCC-3; 0.71 for YCC-7). Although hydroxychloroquine seems to elevate the intracellular pH, there was no correlation between elevated intracellular pH and cytotoxicity. It is concluded that HCQ enhances the cytotoxicity in P-gp expressed human gastric and colon cancer cell lines via reversal of P-gp, however, other mechanisims than P-gp expressions in reversal of multidrug resistance by hydroxychloroquine are yet to be elucidated.ope

    Comparative Study of Infusional 5-Fluorouracil, Doxorubicin and Mitomycin-C(Modified FAM) Combination Chemotherapy vs Palliative Therapy in the Treatme

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    의학과/석사[한글] 위암 환자의 약 1/3은 근치적 절제가 불가능한 진행 위암으로 이들의 예후는 불량하여 중앙 생존 기간은 6개월 미만이다. 따라서 진행 위암의 치료로 보조 요법과 함께 항암 약물 요법에 대한 필요가 제시되어 왔다. FAM 3제 병용 약물 요법은 MacDonald에 의해 62명 의 진행 위암 환자들에서 42%의 관해율과 9개월의 관해 지속 기간이 최초로 보고된 이후 다른 연구들에서도 비교적 일정한 관해율이 관찰되어 현재까지 수술이 불가능한 진행 위암에서 표준 약물 요법으로 사용되고 있다. 그러나, 생존 기간 연장 효과에 대해서는 비교 연구가 Mayo clinic의 연구이외에는 없어 아직도 논란이 되고 있다. 국내에서도 진행 위암의 표준 약물 요법으로 FAM 병용 요법이 널리 사용되고는 있으나, 치료 효과에 대한 평가가 아직 없다. 이에 본 연구자는 생존 기간 연장 효과에 의한 FAM 병용 요법의 유용성에 대해 연구하고자 하였다 본 연구는 1991년 1월 1일부터 1993년 12월 31일까지 연세대학교 의과대학 세브란스 병원 및 연세 암센터에서 진행 위암으로 진단 받은 환자중 근치적 절제가 불가능했던 환자 409예를 대상으로 하여 후향적 연구에 의해 FAM 병용 요법 여부에 따라 생존율과 생존 기간을 비교하고, FAM병용 요법을 시행한 환자에서 관해율과 관해 지속 기간 및 진행 정지 기간을 구하였다. 1. 대상 환자 409예중 남자 266예, 여자는 143예로 중앙 연령은 57세(15-75세)였고, FAM 병용 요법을 시행받은 환자가 202예(치료군), 보조 요법만을 받은 환자가 207예(대조군)였다. 고식적 우회술을 시행받은 환자는 치료군 30예, 대조군 33예였고, 고식적 위절제 를 시행받은 환자는 치료군 32예, 대조군 23예였으며, 이러한 위절제술이 시행되지 않은 환자는 치료군이 140예, 대조군이 151예였다. 2. 수술전 복부 전산화 단층 촬영, 복강경, 원격 전이부 조직 생검등을 통해 평가한 병기는 국소 진행 257예, 암종중 48예, 원격 전이 104예였고, 각 치료군간 분포는 동일하였다. 치료군과 대조군간에서 ECOG기준에 의한 전신 수행 상태의 분포는 동일하였다. 3. 대상 환자의 중앙 추적 관찰 기간은 38주(10-213)였으며, 1년 생존율은 28.8%였다. 치료군과 대조군의 1년 생존율은 각각 34.1%와 22.5%로 치료군에서 향상되었다(p=0.0135). 고식적 수술을 받은 환자에서 치료군과 대조군의 1년 생존율은 각각 58.3%와 30.1%로 치료군에서 향상되었다(p=0.0128). 수술을 시행받지 않은 환자에서 치료군과 대조군의 1년 생존율은 각각 22.6%와 20.3%로 차이가 없었다. 치료군에서 반응군과 무반응군의 1년 생존율은 각각 66.7%와 30.9%로 반응군에서 향상되었다(p=0.0003). 4. 중앙 생존 기간은 치료군이 39주, 대조군이 28주로 치료군에서 생존기간이 증가되었다(P=0.0105). 고식적 수술을 받은 환자에서의 치료군과 대조군의 중앙 생존기간은 57주와 34주였다(p=0.0128). 보조적수술이 시행되지 않은 환자의 치료군과 대조군의 중앙 생존 기간은 각각 32주, 26주였다. 5. FAM 병용 요법을 시행한 202예에서 총 509회의 FAM 병용 요법이 시행되었고, 시행 횟수의 중앙치는 4회(1-17회)였으며, 154예에서 평가가 가능하였다. 완전 관해가 유도된 예는 없었으며, 부분 관해가 27예(17,5%)에서 유도되었고, 안정성 병변이 54예(34.4%)였다. 중앙 관해 지속 기간은 30주였으며, 중앙 진행 정지 기간은 23주였다. 치료 반응군에서의 중앙 생존 기간은 79주로 무반응군의 40주에 비해 연장되었다(p=0.0003). 6. FAM에 의한 독성 및 부작용은 대부분 경미하였으며, 특별한 처치없이 가역적으로 회복되었다. 이상의 결과로 현재 진행 위암 환자의 치료에서 표준 요법으로 널리 사용되는 FAM 병용 요법중 본 연구에서 변형한 24시간 지속주입 방법은 근치적 절제가 불가능한 진행 위암 환자에서 생존 기간 연장 가능성이 제시되었으며, 특히 고식적 수술을 받은 환자들에서 보다 효과적이었다. 따라서 근치적 절제가 불가능한 환자에서 고식적 수술과 항암 약물 요법의 병용에 의한 생존 기간 연장 및 삶의 질 향상이 기대된다 [영문] In Korea, gastric cancer is the most common cancer and the leading cause of cancer death. About one-third of the patients with gastric cancer is unresectable at the time of diagnosis. Their median survival is less than 6 months with very poor prognosis. Accordingly, various regimens of chemotherapy have been proposed as intensive treatment for unresectable patients. After MacDonald et al, reported 42% of response rate and 9 months of response duration using combination of 5-Fluorouracil, Doxorubicin and Mitamycin-C(FAM), it became the most widely used regimen in the treatment of advanced gastric cancer. However, despite of high initial response rate, there was no survival benefit in randomised comparative trials. In Korea, there were no studies to evaluate the efficacy of FAM chemotherapy which has been used as a standard therapy for unresectable gastric cancer, I retrospectively reviewed the clinical records of 409 patients with histologically proven gastric cancer underwent no curative surgery in Yonsei Severance Hospital and Yonsei Cancer Center between Jan. 1, 1991 and Dec. 31, 1993. The purpose of this study is to assessed the efficacy of FAM combination chemotherapy compared with other palliative therapy in the treatment of advanced gastric cancer. 1. Among 409 patients, 266 were male and 143 were female, and their median age was 57-year(15-75). There were 202 patients in FAM-treated group and 207 patients in control group. In FAM-treated group 140 patients had no surgery, 30 patients underwent a palliative bypass and 32 patients underwent a palliative resection. In control group, 151 patients had no surgery, 33 patients underwent a palliative bypass and 23 patients underwent a palliative resection. 2. In preoperative staging, 257 patients had locally advanced disease,48 had carcinomatosis and 104 had distant metastasis. There was no difference of distribution in age, sex, perfomance status, preoperative stage and treatment modalities between FAM-treated and control group. 3. The 1-year survival rates were 34.1% for FAM-treated group and 22.5% for control group. Significantly higher 1-year survival rate was demonstrated in FAM-treated group(p=0.0135). 4. Overall survival of FAM-treated group was 39 weeks and was significantly longer than than that of control group. 5. Among 154 of evaluable patients, no CRs were observed, PR were seen in 17.5% of patients in FAM-treated group. The median response duration was 30 weeks and progression free survival was 23 weeks. 6. The toxicities of infusional FAM combination chemotherapy were relatively tolerable and reversible. This results proposed that the infusional FAM combination chemotherapy showed a probabilty of survival prolongation, especially in the palliative surgery group. So, further prospective randomized study will be warranted.restrictio

    Results of Definitive Radiation Therapy in Adenosquamous Cell Carcinoma of the Uterine Cervix

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    Purpose: To define the clinical features and pattern of failure and to evaluate the results of radiation treatment in of adenosquamous cell carcinoma of the uterine cervix. Materials and Methods: From Jun. 1981 to Dec. 1997, 43 patients with adenosquamous cell carcinoma of the uterine cervix were retrospectively analyzed external radiation treatment and HDR-ICR from Yonsei cancer center and Wonju cristian hospital. The median age was 51. Stage distribution according to FIGO were stage 1b in 10, 2a in 5, 2b in 18, 3b in 9, 4a in 1. Median follow-up period was 41 months. Results: Overall survival rate and disease free survival rate were 57.2% and 60.2%. Complete response rate was 86.0%. Locoregional failure was observed in seven patients. Conclusion: Major pattern of failure was locoregional failure. Adenosquamous cell carcinoma was not more aggressive than other pathologic types.ope

    Liposomal irinotecan plus fluorouracil/leucovorin versus FOLFIRINOX as the second-line chemotherapy for patients with metastatic pancreatic cancer: a multicenter retrospective study of the Korean Cancer Study Group (KCSG)

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    Background: There is no clear consensus on the recommended second-line treatment for patients with metastatic pancreatic cancer who have disease progression following gemcitabine-based therapy. We retrospectively evaluated the clinical outcomes of liposomal irinotecan (nal-IRI) plus fluorouracil/ leucovorin (FL) and FOLFIRINOX (fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin) in patients who had failed on the first-line gemcitabine-based therapy. Patients and methods: From January 2015 to August 2019, 378 patients with MPC who had received nal-IRI/FL (n = 104) or FOLFIRINOX (n = 274) as second-line treatment across 11 institutions were included in this retrospective study. Results: There were no significant differences in baseline characteristics between groups, except age and first-line regimens. With a median follow-up of 6 months, the median progression-free survival (PFS) was 3.7 months with nal-IRI/FL versus 4.6 months with FOLFIRINOX (P = 0.44). Median overall survival (OS) was 7.7 months with nal-IRI/ FL versus 9.7 months with FOLFRINOX (P = 0.13). There was no significant difference in PFS and OS between the two regimens in the univariate and multivariate analyses. The subgroup analysis revealed that younger age (<70 years) was associated with better OS with FOLFIRINOX. In contrast, older age (>= 70 years) was associated with better survival outcomes with nal-IRI/FL. Adverse events were manageable with both regimens; however, the incidence of grade 3 or higher neutropenia and peripheral neuropathy was higher in patients treated with FOLFIRINOX than with nal-IRI/FL. Conclusions: Second-line nal-IRI/FL and FOLFIRINOX showed similar effectiveness outcomes after progression following first-line gemcitabine-based therapy. Age could be the determining factor for choosing the appropriate second-line therapy
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