18F-표지 트립토판 유도체를 이용한 세로토닌 대사 PET 영상제 개발

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2019. 8. 정재민.Purpose: The serotonergic system is related to various dysfunctions in the central nervous system, such as depression, social anxiety disorder, and epilepsy. Thus, the development of a radioactive probe for imaging serotonin synthesis is important for the diagnosis of such diseases. α-[11C]Methyltryptophan ([11C]AMT) is available for the imaging of serotonin synthesis. However, the brain uptake of [11C]AMT reflects both serotonin and kynurenine metabolism. In addition, since tryptophan is rapidly cleared from the brain, α-methylation would be needed to prolong the retention time in the brain and reduce the metabolism by monoamine oxidase (MAO). In the present study, we designed and synthesized 18F- labeled [18F]trifluoromethyl-L-tryptophan ([18F]CF3-L-Trp) and [18F]trifluoromethyl-L-α-methyl tryptophan ([18F]CF3-L-AMT) which might be metabolized to serotonin only. To evaluate the feasibility of labeled tryptophan derivatives for imaging the serotonergic system, the distribution and metabolism were investigated in rat brain. Methods: Precursor of [18F]CF3-L-Trp or [18F]CF3-L-AMT was prepared by regio-selective iodination using palladium or mercury catalyst, respectively. [18F]Trifluromethyl group was introduced by copper-catalyzed coupling using methyl chlorodifluoroacetate and tetramethylenediamine at 150C for 15 min. Protecting groups were removed by 1 N HCl at 100C for 10 min. The reaction mixture was purified by HPLC and radiochemical and enantiomeric purities were measured by HPLC. Biodistribution was performed in normal BALB/c mice at 10, 60 and 120 min post injection. For the autoradiography, [18F]CF3-L-Trp and [18F]CF3-L-AMT were injected into rats by tail vein injections without anesthesia. PET studies were performed in SD rat by intravenous administration of [18F]CF3-L-Trp. Metabolite study was performed in BALB/c mice using non-radioactive CF3-L-Trp and brain, blood, and urine samples were analyzed by HPLC and LC/MS. To evaluate brain distribution of [18F]CF3-L-AMT in serotonin metabolism enhanced SD rat, lithium chloride was administered to rats 2 times per day for 5 days (85 mg/kg, i.p.). Results: Protected L-Trp and its bromo and iodo derivatives were tested for [18F]trifluoromethylation and iodo derivative showed the highest labeling efficiency. Radiochemical yield was 6±1.5% based on the isolated product and radiochemical purity was over 99%. The molar activity of [18F]CF3-L-Trp was 0.44–0.76 GBq/μmol and [18F]CF3-L-AMT was 0.94–1.44 GBq/μmol which are enough for in vivo application. Enantiomeric purity was measured by chiral HPLC and no racemic form was found. In the biodistribution, at 10 min, the brain uptakes of [18F]CF3-L-AMT and [18F]CF3-L-Trp were 2.27 ± 0.14%ID/g and 2.06 ± 0.22%ID/g, respectively and the brain uptake of [18F]CF3-L-AMT (0.73 ± 0.08%ID/g) at 60 min was significantly higher than that of [18F]CF3-L-Trp (0.43 ± 0.08%ID/g). This result indicated that α-methylation increased the retention in the brain by reducing metabolism by MAO. The bone uptake of [18F]CF3-L-AMT at 60 min (4.50 ± 0.47%ID/g) was significantly lower than that of [18F]CF3-L-Trp (9.34 ± 0.62%ID/g), suggesting the lower in vivo defluorination of [18F]CF3-L-AMT. Both of the tracers showed high uptakes in the kidney. In PET and autoradiography measurements, the uptake of raphe nucleus (dorsal and medial) was comparatively very low. Instead, pineal gland, thalamus, hypothalamus and midbrain showed particularly high uptake. [18F]CF3-L-Trp penetrated the blood-brain barrier via the L-type amino acid transporter, while [18F]CF3-D-Trp did not. In the metabolism study, CF3-serotonin peak was found in brain and blood at 60 min, and the mass value of the CF3-serotonin peak was confirmed by LC-MS. The distribution pattern of [18F]CF3-L-AMT in Li-treated SD rat brains was similar to that detected in normal SD rat brains. However, the brain uptake rate of [18F]CF3-L-AMT in Li-treated SD rats was faster than normal SD rats and the brain uptake in Li-treated SD rats lasted longer than that in normal SD rats. Conclusion: [18F]CF3-L-Trp could be successfully synthesized by [18F]trifluoromethylation, but fast washout from the brain and high in vivo defluorination showed that [18F]CF3-L-Trp was not suitable for imaging the serotonergic system. α-Methylation of tryptophan increased the retention in the brain by reducing metabolism and might decrease the in vivo defluorination. However, it is not clear that the PET imaging of [18F]CF3-L-Trp reflect serotonin metabolism due to the low uptake in raphe nucleus. A large unmetabolized form in the brain also makes it difficult to obtain the absolute serotonin synthesis rate. Nevertheless, experimental data suggest that the distribution patterns of [18F]CF3-L-AMT in normal and Li-treated SD rats were related with serotonergic activity and metabolism. Therefore, [18F]CF3-L-AMT could be used as an feasible imaging agent representing serotonergic system.목적: 세로토닌 신경계는 우울증, 사회적 불안 장애 및 간질과 같은 중추 신경계의 다양한 기능 장애와 연관이 있다. 그러므로 세로토닌의 합성을 영상화할 수 있는 방사성 프로브의 개발은 그러한 질병의 진단에 중요하다. α-[11C]메틸트립토판 ([11C]AMT)은 세로토닌 합성 영상에 이용 가능한다. 그러나 [11C]AMT 의 뇌 내 섭취는 세로토닌 대사 뿐만 아니라 키뉴레닌 대사 또한 반영할 수 있으므로 잘못된 정보를 제공할 수 있다. 또한 트립토판은 뇌에서 빠르게 제거되기 때문에 뇌에서의 머무름 시간을 연장시키고 모노 아민 산화 효소 (MAO)에 의한 대사를 감소시키기 위해 α-메틸화가 필요하다. 본 연구에서는 구리(I)를 매개로 한 [18F]트리플루오로메틸화를 이용해 인돌 고리의 2 번 위치에 18F을 표지하여 세로토닌 대사만을 반영할 수 있는 [18F]트리플루오로메틸-L-트립토판 ([18F]CF3-L-Trp)과 [18F]트리플루오로메틸-L-α-메틸트립토판 ([18F]CF3-L-AMT)을 설계하고 개발하려고 하였다. 또한 세로토닌 영상화를 위한 표지된 트립토판 유도체의 가능성을 평가하기 위하여 쥐의 뇌 내 분포와 대사를 조사하였다. 방법: [18F]CF3-L-Trp 또는 [18F]CF3-L-AMT의 전구체는 팔라듐 또는 수은 촉매를 이용한 위치 선택적 요오드화를 통해 합성하였다. [18F]트리플로오로 메틸기는 methyl chlorodifluoroacetate와 tetramethylethylenediamine를 넣고 구리 촉매 하에서 150C에서 15 분간 반응하여 도입할 수 있었고, 이 후 보호기는 1 N 염산 수용액을 넣고 100C에서 10 분간 반응하여 제거하였다. 반응 혼합물은 HPLC를 이용하여 정제하였고, 분리된 [18F]CF3-L-Trp의 방사화학적 확인 및 순도와 이성질체 확인 및 순도는 분석용 HPLC로 확인하였다. 생체 내 분포는 정상 BALB/c 마우스에서 마취 없이 [18F]CF3-L-Trp를 주사한 후 10, 60 및 120 분에 확인하였고, 자가방사기록은 SD 랫에서 주사 후 10 분째에 확인하였다. PET 영상 역시 SD 랫에서 얻었으며, 마취 없이 [18F]CF3-L-Trp를 주사한 후 5, 10, 20, 40 및 80 분에 쥐를 희생시키고 뇌를 추출하여 영상을 얻었다. 대사체 연구는 비방사성 CF3-L-Trp를 BALB/c 마우스에 투여한 후 10 분 및 60 분째에 뇌, 혈액, 및 소변에서 샘플을 얻어 HPLC와 LC/MS를 이용해 분석하였다. 세로토닌 대사가 증진된 SD 랫에서 [18F]CF3-L-AMT의 뇌 분포 및 대사를 평가하기 위해 염화 리튬을 하루 2 회 5일간 85 mg/kg을 복강주사로 SD 랫에 투여하였다. 결과: 보호된 L-Trp및 브롬화와 요오드화 유도체를 이용해 [18F]트리플루오로메틸화 반응을 수행하였고, 요오드화 유도체가 가장 높을 표지 효율을 보였다. 표지 후, 산에 불안정한 보호기를 1 N 염산 수용액을 사용하여 동시에 제거하였고, 반응 혼합물은 HPLC로 정제하였다. 방사 화학적 수율을 분리된 생성물을 기준으로 6±1.5%였으며, 방사 화학적 순도는 99% 이상이었고 [18F]CF3-L-Trp의 머무름 시간은 합성한 표준물질과 동일하였다. 몰당 비방사능은 [18F]CF3-L-Trp가 0.44–0.76 GBq/μmol이고 [18F]CF3-L-AMT가 0.94–1.46 GBq/μmol으로 친핵성 치환반응으로 합성한 18F-표지된 화합물보다는 비교적 낮지만 생체 내 적용을 하기에는 충분하였다. 거울상 이성질체 확인 및 순도는 키랄 HPLC에 의해 측정되었고 다른 이성질체는 발견되지 않았다. 10 분에 생체 분포에서 [18F]CF3-L-AMT와 [18F]CF3-L-Trp의 뇌 섭취량은 각각 2.27 ± 0.14%ID/g와 2.06 ± 0.22%ID/g 이었고 [18F]CF3-L-AMT의 뇌 섭취 (0.73 ± 0.08%ID/g)는 [18F]CF3-L-Trp (0.43 ± 0.08%ID/g)보다 60 분에서 유의하게 높았다. 이 결과는 α-메틸화가 MAO에 의한 대사를 감소시킴으로써 두뇌의 보유를 증가 시킨다는 것을 나타냈다. 60 분 (4.50 ± 0.47%ID/g)에서 [18F]CF3-L-AMT의 골 흡수는 [18F]CF3-L-Trp (9.34 ± 0.62%ID/g)의 골 흡수보다 현저히 낮았으며 두 화합물 모두 신장에서 높은 섭취를 보였다. PET 및 자가방사기록에서, 솔기핵 (지느러미 및 내측)의 섭취는 비교적 매우 낮았다. 대신 송과선, 시상, 시상 하부 및 중뇌는 특히 높은 섭취량을 보였다. [18F]CF3-L-Trp는 L형 아미노산 수송체를 통해 혈뇌장벽을 투과하였고 [18F]CF3-D-Trp는 투과하지 못하였다. 대사체 연구에서는 60 분에 뇌와 혈액에서 CF3-serotonin의 피크가 검출되었고, LC-MS를 통해 CF3-serotonin의 질량 값을 확인함으로써 뇌 및 혈액 내에서 CF3-L-Trp이 CF3-serotonin로 대사되는 것을 증명하였다. 리튬 처리 한 SD 래트 뇌에서의 [18F]CF3-L-AMT의 분포 패턴은 정상 SD 랫 뇌와 유사하였다. 그러나 리튬 처리한 SD 래트에서 [18F]CF3-L-AMT 의 뇌 흡수율은 정상 SD 랫보다 약 10 분 더 빨리 최고 농도에 도달하였고, 리튬 처리된 SD 랫트에서의 뇌 섭취는 정상 SD 랫보다 더 오래 지속되었다. 결론: 본 연구에서, 구리를 촉매로 한 [18F]트리플루오로메틸화를 이용해 성공적으로 [18F]CF3-L-Trp를 합성할 수 있었고 2 번 위치의 18F은 이 물질이 세로토닌 대사에 특이적으로 작용할 수 있도록 하였다. 하지만 뇌에서의 빠른 배출과 높은 생체 내 탈 불소화는 [18F]CF3-L-Trp가 세로토닌을 영상화하는데 적합하지 않음을 보여 주었다. 트립토판의 α-메틸화는 대사를 줄임으로써 뇌의 머무름 시간을 증가시켰으며 생체 내 탈 불소화를 감소시켰다. 하지만 낮은 솔기핵 섭취는 [18F]CF3-L-AMT의 PET 영상이 세로토닌 대사를 반영하는 지를 불분명하게 하였다. 또한 뇌에서의 [18F]CF3-L-AMT가 대사되지 않은 채 남아있음으로써 대사된 것과 대사되지 않을 것을 구분하기 어렵게 하여 절대적인 세로토닌 합성 속도 얻는 것을 어렵게 하였다. 그럼에도 불구하고 실험 결과들은 정상 및 리튬 처리된 SD 랫에서 [18F]CF3-L-AMT의 분포 패턴이 세로토닌 작용 및 대사와 관련이 있음을 시사하였다. 따라서 [18F]CF3-L-AMT는 세로토닌 대사를 영상화할 수 있는 PET 영상제로 사용될 가능성이 있으나 더 많은 검증이 필요하다.ABSTRACT - 2 LIST OF SCHEMES, FIGURES AND TABLES - 10 LIST OF ABBREVIATIONS 13 1 INTRODUCTION 16 2 MATERIALS AND METHODS - 26 2.1 General 26 2.2 [18F]Trifluoromethyl- L-tryptophan ([18F]CF3- L-Trp) 28 2.2.1 Chemistry- 28 2.2.2 General procedure for [18F]trifluoromethylation for optimization of the labeling conditions 39 2.2.3 Radiosynthesis - 40 2.2.4 Stability test - 41 2.2.5 Serum protein binding assay 41 2.2.6 Biodistribution study 42 2.2.7 [18F]CF3-L-Trp PET acquisition in rats 43 2.2.8 Autoradiography in rats - 43 2.2.9 Metabolites study 44 2.3 [18F]Trifluoromethyl-L-α-methyltryptophan ([18F]CF3-L-AMT) 46 2.3.1 Chemistry 46 2.3.2 Radiosynthesis 52 2.3.3 Stability test - 53 2.3.4 Biodistribution (in mice) 54 2.3.5 Autoradiography (in rat) 54 3 RESULTS AND DISCUSSION 57 3.1 [18F]Trifluoromethyl- L-tryptophan ([18F]CF3- L-Trp) 57 3.1.1 Chemistry 57 3.1.2 Optimization of the [18F]trifluoromethylation conditions - 62 3.1.3 Automatic radiosynthesis - 65 3.1.4 Stability test - 67 3.1.5 Serum protein binding assay 68 3.1.6 Biodistribution study 69 3.1.7 [18F]CF3-L-Trp PET acquisition in rats 71 3.1.8 Autoradiography in rats - 74 3.1.9 Metabolites study 75 3.2 [18F]Trifluoromethyl-L-α-methyltryptophan ([18F]CF3-L-AMT) 79 3.2.1 Chemistry 79 3.2.2 Radiosynthesis - 83 3.2.3 Stability test - 89 3.2.4 Biodistribution (in mice) 89 3.2.5 Autoradiography (in rat) - 91 3.2.6 Comparison of distribution and metabolism between [18F]CF3- L-Trp and [18F]CF3-L-AMT 98 4 CONCLUSION - 101 5 REFERENCES - 103 SPECTRAL ANALYSIS RESULTS 109 국문초록 141Docto

A Study on the Pressure Drop of Air-Water Two-phase Flow in Small Diameter Vertical Tubes

The two-phase flow is encountered in nature and many industrial applications such as the evaporators and condensers of refrigeration and air-conditioning systems, the conventional steam power plants, the nuclear power plants, and the chemical processing systems. Recently, on the increase of heat flux due to a high-integrated electric circuit using in the computer, it is impossible to cool the electric circuit by the forced convection cooling method with air. So the phase-change heat transfer has been proposed. The phase-change heat transfer can be adopted to design the cooling of electric circuit, narrow-gap boiling in nuclear power plants and compact heat exchanger. In this case, the tube size is less than 5.0 mm inner diameter but until now, the two-phase research have been performed in greater than 10.0 mm inner diameter. If working fluid and the shape of tube change, the characteristics of the heat transfer and flow patterns will be changed and it can't be adopted to the small diameter tubes. In the present study, single-phase and two-phase experiments were performed to develop the pressure drop correlation, the flow regime map, and flow characteristics in 2.0, 4.0, 6.0, 10.0 mm inner diameter under the assumption of phase-change heat transfer. Working fluid were air and water. Single-phase flow experiments were performed to check the conventional prediction method for single-phase flow and the reliability of the experimental apparatus before two-phase flow experiments. The conventional method to predict the friction factor in single-phase turbulent flow is the Blausius equation. In case of 6.0 and 10.0 mm inner diameter, the friction factor agreed very precisely with the Blausius equation but in case of 2.0 and 4.0 mm inner diameter, the friction factor not agreed and were lower than the Blausius eqution. From the experimental results, the new friction factor equation at the Reynolds number greater than 2,000 in turbulent flow region were obtained. The total two-phase flow pressure drop consists of three components such as a frictional, a gravitational, and an acceleration (or deceleration) component. The frictional pressure drop of two-phase flow was calculated by subtracting gravitational pressure drop from the measured total pressure drop. The acceleration pressure drop was neglected because of no phase change, constant void fraction, quality and cross sectional area. The void fraction was calculated and compared by homogeneous model, drift flux model, and Hibiki correlation as a function of inner diameter. The frictional pressure drop of two-phase flow was calculated and compared by Chisholm parameter, Hibiki correlation and new fricton factor obtained from single-phase flow. The mechanism of the pressure drop in small tubes was discussed and new prediction method was proposed.목차 Abstract = iv 사용기호 = vii 제1장 서론 = 1 제1절 이상유동의 개요 = 1 제2절 주요 변수의 정의 = 3 제3절 종래의 연구 = 8 3.1 수직유동 = 8 3.2 수평유동 = 14 3.3 미세관에서의 이상유동 특성 = 19 제4절 본 연구의 배경 및 목적 = 21 제2장 실험장치 및 실험방법 = 23 제1절 실험장치의 개요 = 23 1.1 공기 공급계통 = 24 1.2 물 공급계통 = 25 제2절 실험방법 및 실험범위 = 30 2.1 실험방법 = 30 2.2 실험범위 = 31 제3절 데이터 정리 = 34 3.1 단상유동에서의 압력강하 = 34 3.2 이상유동에서의 1차원 정상상태 지배방정식 = 38 3.3 이상 마찰 승수의 결정 = 44 3.4 보이드율의 계산 = 47 3.5 압력강하 계산 = 50 제3장 실험결과 및 고찰 = 53 제1절 단상유동 결과 = 53 제2절 이상유동 결과 = 59 2.1 Chisholm 변수에 의한 영향 = 59 2.2 마찰계수에 의한 영향 = 64 2.3 보이드율에 의한 영향 = 66 2.4 유동양식 = 73 제4장 결론 = 78 참고문헌 = 80 학술활동 및 산학협동 연구실적 = 85 Appendix I : Detailed schematic diagram = 87 감사의 글 = 9

한국 노인의 시계 그리기 검사의 표준화 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :심리학과 임상·상담 심리학전공,2002.Maste

고무의 히스테리시스와 슬립 기구를 이용한 진동 저감 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :기계설계학과,1998.Maste

Unmet medical needs according to time since cancer diagnosis

Cancer is the biggest part of life-threatening diseases in modern society, and the number of cancer patients increases due to aging and change of lifestyles. However, due to the development of medical technology and disease prevention activities, the 5-year relative survival rate for cancer patients diagnosed in the last 5 years (2013-2017) is 70.4%, and it is estimated that more than 7 out of 10 people survive for more than 5 years. It is 1.3 times higher than the survival rate (54.1%) of cancer patients diagnosed about 10 years ago (2001-2005). Therefore, cancer began to be regarded as a chronic disease that requires long-term management, and the medical system is changing from acute disease management to chronic disease management. Studies on the relevance of unmet medical needs according to time since cancer diagnosis in cancer patients have been conducted in abroad. However, there have not yet been much studies on this subject in South Korea. Therefore, this study was conducted a cross-sectional study using sample of 2,681 patients who were diagnosed with cancer, and who had data from the 4th (2007-2009) to 7th (2016-2018) “Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES)” to analyze the relationship between the time since cancer diagnosis and unmet medical needs. Socio-demographic factors (age, gender, marital status, living area, education, Household income, health security, private insurance), and health-related factors (cancer type, age at diagnosed with cancer, smoking, drinking, chronic disease, perceived health status) were considered as confounding variables, and their relationships of unmet medical needs by time since cancer diagnosis (<1 year, 1<3 years, 3<5 years, 5<10 years, ≥10 years) were analyzed. Chi-square test was performed to confirm difference from unmet medical needs according to time since cancer diagnosis. Then, after controlling confounding variables, multiple logistic regression analysis was performed to analyze relationship about unmet medical needs according to time since cancer diagnosis. Unmet medical needs for cancer patients increased as survival period increased (“<1 year” is 7.6%, “1<3 years” is 11%, “3<5 years” is 13.4%, “5<10” is 13.6%, “≥10 years” is 17%), and there was a statistically significant difference(P=0.04). When socio-demographic and health-related factors were controlled, based on the group with “<1 year” after cancer diagnosis, odds ratio of unmet medical needs of the group with “5<10 years” was 2.32(95% CI 1.03-5.23), odds ratio of unmet medical needs of the group with “≥10 years” was 2.73(95% CI 1.16-6.44). There were significant differences. Reasons for unmet medical needs were ‘economical reason (It is burdened with medical expenses)’, which was 35.14%. ‘slight symptoms (Symptoms are likely to improve over time)’ was 22.16%, ‘lack of time (it is not open at the desired time, I cannot empty the workplace, There is no one to look for child, etc)’ was 16.76%, ‘others (It is not a convenient location, It is difficult to make a reservation in the clinic)’ was 25.95%. This study utilized a “Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES)”, which was a sample data representing national population of South Korea. The significance of this study was to analyze relationship unmet medical needs according to time since cancer diagnosis, which has not been conducted in South Korea. As a result of this study, unmet medical needs were high in long-term survivors after cancer diagnosis. Therefore, policy and institutional approach are needed for long-term cancer survivors. 현대사회에서 생명을 위협하는 질병 중 가장 큰 부분을 차지하는 질병은 암으로, 고령화 및 생활습관 변화로 인하여 암 발생자 수는 지속적으로 증가하고 있다. 그러나 의료기술의 발달, 질병의 예방활동으로 인하여 최근 5년간(2013년∼2017년) 진단받은 암환자의 5년 상대생존율은 70.4%로, 10명 중 7명 이상은 5년 이상 생존하는 것으로 추정되고 약 10년 전(2001년∼2005년)에 진단받은 암환자의 생존율(54.1%)보다 1.3배 높은 수준이다. 이로인해 암을 장기적인 관리가 필요한 만성질환으로 보기 시작했고 의료체계도 기존의 급성질환 위주에서 만성질환 관리 위주로 변화하고 있다. 암환자를 대상으로 생존기간에 따른 미충족 의료의 관련성에 대한 연구가 국외에서는 이루어졌지만 국내에는 아직 많은 연구가 이루어지지 않았다. 이 연구는 국민건강영양조사 제4기(2007∼2009)부터 제7기(2016∼2018)까지 자료로 총 2,681명의 암환자를 대상으로 하여 생존기간에 따른 미충족 의료의 관련성을 파악하기 위해 단면연구를 시행하였다. 인구 사회학적 특성(연령, 성별, 결혼 상태, 지역, 교육 수준, 가구 소득 수준, 건강보험, 민간보험), 건강 관련 특성(암종, 암 진단 시 연령, 흡연, 음주, 만성질환, 주관적 건강상태) 요인을 통제하여 암 진단 후 생존기간(1년 미만, 1∼3년 미만, 3∼5년 미만, 5∼10년 미만, 10년 이상)에 따른 미충족 의료의 관련성을 분석하였다. 암환자의 생존기간에 따른 미충족 의료의 차이를 확인하기 위해 카이제곱 검정을 시행하였고 혼란변수들을 통제한 후 암환자의 생존기간에 따른 미충족 의료의 관련성을 분석하기 위해 다중 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 암환자의 미충족 의료는 1년 미만 7.6%, 1∼3년 미만 11%, 3∼5년 미만 13.4%, 5∼10년 미만 13.6%, 10년 이상 17%로 생존기간이 증가할수록 미충족 의료가 증가하였으며 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P=0.04). 인구 사회학적 특성 및 건강 관련 특성 요인을 통제한 상태에서 암 진단 후 1년 미만인 군을 기준으로 5~10년 미만 군의 오즈비는 2.32(95% CI 1.03-5.23), 10년 이상 군의 오즈비는 2.73(95% CI 1.16-6.44)으로 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 미충족 의료 발생 사유로는 경제적 문제(진료비가 부담되어서)가 35.14%, 증세가 가벼워서(시간이 지나면 좋아질 것 같아서) 22.16%, 시간이 없어서(내가 원하는 시간에 문을 열지 않아서, 직장 등을 비울 수 없어서, 아이를 봐줄 사람이 없어서 등) 16.76%, 기타(교통편이 불편해서, 거리가 멀어서, 병의원에 오래 기다리기 싫어서 등) 25.95% 이었다. 이 연구는 우리나라 전국민을 대표하는 표본 자료인 국민건강영양조사를 활용하여 국내에서는 많이 연구가 되지 않은 암 진단 후 생존기간에 따른 미충족 의료의 관련성을 분석했다는 점에 의의가 있다. 연구 결과, 암 진단 이후 5~10년 미만, 10년 이상의 장기 생존자들에게서 미충족 의료가 유의미하게 높았다. 이에 암환자인 장기 생존자들을 대상으로 한 정책적, 제도적 접근이 필요하다고 보여진다.open석

Effects of Cognitive Control Training on Brain Function in Older Adults

평균 수명의 연장으로 노년기가 길어지면서 행복하고 건강한 노년을 보내기 위한 방안은 전 세계적인 관심사이다. 인지기능은 개인의 기능적 독립성과 삶의 질에 매우 중요한 요소 중의 하나로 노화에 따른 인지기능 감퇴를 예방함으로써 길어진 노년을 인지적으로 건강하게 영유하려는 노력이 서구 선진국을 중심으로 활발히 진행되고 있다. 하지만 아직은 대부분의 연구들이 탐색적인 단계에 머물고 있어 효과적인 인지노화 예방책들에 대한 체계적이고 과학적인 접근이 요구되고 있다. 본 연구에서는 노화에 따른 일상적인 적응 능력 저하에 핵심이 되는 노인들의 인지통제 기능 저하에 주목하여 이를 향상시킬 수 있는 인지훈련 프로그램을 개발하고 그 효과를 체계적으로 검토하고자 한다. 우선 연구 1에서는 젊은 성인과 노인의 인지 및 뇌 기능을 비교 분석하여 노화가 인지통제 기능에 미치는 영향과 그 신경기전을 탐색하였다. 연구 2에서는 인지통제 훈련 프로그램을 개발하여 정상 노인을 대상으로 실시하고 훈련이 인지기능과 대뇌 기능의 변화에 미치는 영향을 검증하였다. 연구 1에서는 건강한 젊은 성인 17명, 정상 노인 15명을 대상으로 포괄적인 신경심리검사를 실시함으로써 인지통제 기능을 비롯한 다양한 인지영역에서의 차이를 확인하고 인지통제 기능과 관련된 대뇌 기능의 차이를 탐색하였다. 두 집단의 인지기능을 비교한 결과, 정상 노인들은 전반적인 인지기능에서 감퇴를 보였으며, 단순주의력이나 처리 속도를 감안한다 하더라도 인지통제 기능의 명백한 저하를 나타내었다. 노인들은 인지통제 과제 수행 시 나타나는 대뇌 활성화에도 젊은 성인들과 차이를 보였는데, 젊은 성인들이 사용하는 영역을 활성화시킴과 동시에 반대쪽 반구에서 이에 상응하는 영역들을 추가로 활성화 시키는 양상을 보여 인지통제 관련 대뇌 기능의 효율성 감퇴가 시사되었다. 또한 휴지 상태의 기능적 연결성 분석에서 노인들은 인지통제 관련 네트워크인 전두-두정 통제 네트워크와 휴지 상태에서 가동되는 주요 영역들인 디폴트 모드 네트워크의 기능적 연결성이 빈약해지는 것이 확인되었다. 연구 2에서는 인지통제 기능을 표적으로 한 인지훈련 프로그램을 개발하여 정상노인을 대상으로 8주 동안 총 24회기의 인지훈련을 실시한 후 인지증진효과를 검증하였다(훈련집단 13명, 비교집단 12명). 이와 함께 기능적 자기공명영상 연구를 통해 훈련효과의 신경상관물을 탐색하였다. 연구 2.1에서는 훈련집단과 비교집단의 사전-사후 신경심리검사 수행을 비교하였는데, 훈련을 받은 노인들은 훈련을 받지 않은 노인들에 비해 전반적인 인지기능에서 수행이 향상되었고, 인지통제 기능에서 그 차이가 두드러졌다. 또한 작업기억과 일화기억 과제 중 인출 시 간섭 해소 능력이 요구되는 재인 과제에서 훈련효과가 유의미했으며, 일반지적 능력에서도 향상이 관찰되어 훈련효과의 일반화가 확인되었다. 연구 2.2에서는 훈련집단과 비교집단의 사전-사후 대뇌 기능의 변화를 비교하였는데, 훈련집단의 경우 우반구의 전두-두정 통제 네트워크의 하위 영역들에서 활성화가 증가한 데 비해, 비교집단에서는 유의미한 변화가 없었다. 더욱이 훈련집단에서 관찰된 대뇌 활성화의 변화는 인지기능 향상과 유의미한 상관이 있었다. 또한 훈련집단과 비교집단은 전두-두정 통제 네트워크와 디폴트 모드 네트워크의 기능적 연결성 변화에서도 차이를 보였는데, 훈련집단의 변화 양상은 인지기능의 긍정적 변화와 관련이 있었으나 비교집단의 변화 양상은 인지기능의 변화와 관련이 없는 것으로 나타났다. 마지막으로 본 연구 결과의 함의와 제한점, 후속 연구의 방향에 대해 논의하였다.Due to longer lifespan, efforts to ensure a happy and healthy senescence, has become a matter of global interest. Since cognitive function is an important factor of the individuals functional independence and quality of life, there are active attempts under progress in Western developed countries to prevent age-related cognitive decline. However, most studies are still at an exploratory stage, in which a systematic and scientific approach is needed to make cognitive interventions more effective. This study was intended to develop a training program for older adults to enhance the cognitive control, a core function for daily adaptation but also an area known to be vulnerable to aging, and to examine its training effect comprehensively. After an in-depth investigation on age-related changes in cognitive control and their neural mechanisms, I developed a cognitive control training program, implemented the program on normal older adults, and examined the effects of the training on cognitive and brain functions. In Study 1, comprehensive neuropsychological tests were conducted on 17 healthy younger adults and 15 older adults, in order to examine the age-related changes in various cognitive domains including the cognitive control function, and to explore the age-related changes in brain functions related to the cognitive control. A comparison of the two groups showed that generally older adults had decline in cognitive functions, and the decline of cognitive control was evident even when the decrease in simple attention and processing speed were taken into consideration. Also, there were age-related changes in brain activity during cognitive control tasks. In older adults, the areas of the brain utilized by younger adults were activated more strongly, with additional activity in the homologous areas of the contralateral hemisphere, implying an inefficiency of the brain function related to cognitive control. Furthermore, in the functional connectivity analysis during the resting state, older adults exhibited a weaker connectivity than younger adults in the frontoparietal control network, a network related to cognitive control, and in the default mode network, an area implicated in self-reflection and self-reference. In Study 2, a training program targeting cognitive control efficiency was developed, and its effects were examined in 25 normal older adults. The neural correlates of training-related cognitive enhancement were explored as well. In study 2.1, changes in neuropsychological test performance of the training group (n= 13) were compared with those of control group (n=12). Generally, the trained older adults showed an enhancement in overall cognitive functions compared with those who were not trained, and the difference was striking in cognitive control. In addition, the training effect was significant in recognition tasks of working memory and episodic memory, where interference resolution capabilities were required. The generalizability of the effect of cognitive control training was supported by the fact that general intellectual functioning as measured with Korean version of the DRS2 improved as well. In study 2.2, changes in brain function of the training group were compared with those of the control group. Increased activity could be found in parts of the right fronto-parietal control network as for the training group, whereas there was no significant change between pre scan and post scan as for the control group. Furthermore, in the case of the training group, cognitive enhancement was significantly correlated to the change in brain activity in over-recruited areas. This supports the notion that the compensatory process which additionally activates the brain areas is the neural correlate of the training effects of cognitive control. Also, the training group and the control group displayed differences in in functional connectivity change in the fronto-parietal control network and the default mode network. The pattern of change in the training group was related to the positive change in cognitive functions while in the control group it was not. Lastly, I discussed the implications and limitations of the research findings of this study, as well as the direction of future studies.Docto

Luteolin의 항 전이 효능 규명

Thesis(masters) --서울대학교 대학원 :농생명공학부, 2009.2.Maste

海外 株式 預託 證書의 發行이 國內 株式의 株價 收益率에 미치는 影響

학위논문(석사)--서울大學校 大學院 :經營學科 經營學專攻,1997.Maste