HMG-CoA reductase inhibitors의 임상데이터마트 구축과 이를 이용한 약물의 유효성 및 안전성 평가

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과 의료정보학전공, 2015. 8. 김주한.서론: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor (HMG-CoA reductase inhibitor, statin) 계열의 약제들은 동맥경화의 주요 위험인자인 고지혈증 환자에서 심혈관 질환을 예방하는데 가장 우선적으로 처방되는 약제이다. 2013년 American College of Cardiology ? American Heart Association (ACC/AHA) 에서는 고지혈증 치료에 대한 새로운 가이드라인을 제시하였으나, 아시아에서 그대로 적용을 할 것인지에 대해서는 아직도 많은 논란이 되고 있다. 이에 본 연구에서는 처음 스타틴을 처방 받은 사람들의 임상정보를 추출하여 임상데이터마트를 구축하고, 이를 이용하여 각각 다양한 종류의 스타틴에 대한 저밀도콜레스테롤 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)의 강하율 및 목표 도달률을 비교해보기로 하였다. 또한, baseline LDL-C 값이 190mg/dL를 넘는 경우 고강도 스타틴을 권장하는 기존의 ACC/AHC 가이드라인을 한국에서 그대로 적용하는 것이 타당한지 스타틴별로 LDL-C 감소율을 직접 비교하기로 하였으며, 각 스타틴별로 발생하는 간독성의 발현빈도의 차이를 비교하고, 약물부작용의 발생에 영향을 주는 위험인자 혹은 관련이 있는 변수를 파악하기로 하였다. 방법: 2009년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 5년동안 가톨릭대학교 서울성모병원과 서울대학교병원의 외래에서 처음 스타틴을 처방 받은 환자들을 대상으로 하였다. 임상연구에 필요한 다양한 정보를 임상데이터웨어하우스 (clinical data warehouse, CDW)로부터 추출하였으며, 데이터품질관리 (data quality management, DQM)를 통하여 획득한 자료를 정제하였다. 이를 통해, 각 연구의 목적에 따라 적합한 환자만을 재추출 하는 것이 가능한 임상데이터마트를 구축하였다. 이 임상데이터마트를 활용하여, 스타틴을 처음 처방 받은 시점으로부터 3개월 간격으로 총 1년 동안의 다양한 정보를 추출하였고, 이를 통하여 LDL-C 의 강하율과 목표 도달률, 스타틴 관련 간부작용에 대해서 스타틴별로 비교분석을 하였다. 결과: 5년의 기간 동안 처음 스타틴을 처방 받은 환자는 총 88,283명이었다. 7종류의 스타틴이 용량별로 총 21개 추출되었다. ACC/AHA 가이드라인에서는 스타틴을 고강도/중강도/저강도의 3가지로 분류하였으나 본 연구에서는 중강도 스타틴이 중고강도 스타틴과 중저강도 스타틴으로 나뉘어(p=0.0002) 4가지 그룹으로 분류되었다. 또한, LDL-C 값이 190mg/dL 이상인 사람에게 ACC/AHA 가이드라인에서는 고강도 스타틴을 권장하지만, 한국에서는 중고강도 스타틴만으로도 충분히 LDL-C 값을 50% 이상 낮출 수 있었다. 21,233명을 대상으로 시행한 스타틴 관련 간부작용 검사에서 AST/ALT 값이 3배 이상 증가되는 경우는 baseline AST/ALT 값에 따라 차이가 있는 것으로 나타났다. Atorvastatin(10-20mg)을 references로 하여 분석한 결과, fluvastatin은 AST/ALT가 3배 이상 증가하는 경우가 가장 높았고 (HR=2.96, p=0.029), pitavastatin은 가장 적은 경향을 보여주고 있었다(HR=0.76, p=0.657). 간독성이 발생하는 데에는 체질량지수 (HR=0.89, p=0.002) 와 중성지방 콜레스테롤 (HR=1.01, p=0.003)이 영향을 주는 것으로 나타났다 결론: 한국에서는 ACC/AHA 가이드라인과는 다르게 상당수의 스타틴 그룹을 재분류해야 할 것이며, 스타틴의 종류 및 투여용량을 구체적으로 재검토해야 할 것이다. 특히 ACC/AHA 가이드라인에서 권장하는 고강도 스타틴은 아직은 아시아인에서 대규모로 검증되지 않은 연구이기 때문에 아시아인을 대상으로 한 다양한 대규모 임상연구들을 모아 재검토가 필요할 것이다. 또한 아시아인에서는 간독성을 포함한 다양한 부작용의 위험이 서양인에 비해서 더 높기 때문에 2013 ACC/AHC 가이드라인을 아시아에서 그대로 적용한다면 고강도 스타틴의 처방은 자연스럽게 증가될 것이고, 이에 따른 부작용도 늘어날 것이다. 즉, 스타틴으로 인한 부작용이 의심될 경우에만 간기능 검사를 권장하는 2013 ACC/AHC 가이드라인을 아시아에서 그대로 받아들여 적용하기에는 어려움이 있을 것으로 보인다. 차후 이에 대한 대규모 무작위 임상연구가 필요 할 것으로 보이며, 본 연구는 이에 대한 밑바탕이 될 수 있기를 기대한다.초록 (국문) .................................................................. i 목차............................................................................. v 표 및 그림 목록 ........................................................ viii I. 서론 ....................................................................1 1. 연구의 배경과 의의 ............................................1 2. 연구의 목적 .......................................................8 II. 연구방법 ............................................................10 1. 임상데이터마트의 구축 .....................................10 가. 대상약물 .....................................................10 나. 임상연구 디자인 ........................................12 다. 임상데이터마트의 구축 ................................14 라. 개인정보의 보호 ..........................................17 2. LDL-C 강하효과에 따른 스타틴의 분류 및 비교 ....18 가. 스타틴의 효능에 대한 비교분석 ..................18 나. ACC/AHC 가이드라인에 따른 baseline LDL-C ≥190mg/dL 인 환자에서 스타틴별 비교 ..............19 3. 스타틴 관련 간독성 (Statin-related hepatotoxicity) .....20 III. 결과 ..................................................................22 1. 임상데이터마트의 구축 .......................................22 가. 가톨릭대학교 서울성모병원 ..........................22 나. 서울대학교병원............................................27 2. LDL-C 강하효과에 따른 스타틴의 분류 및 비교 ....29 가. 스타틴의 효능에 대한 비교분석 ..................29 나. ACC/AHC 가이드라인에 따른 baseline LDL-C ≥190mg/dL 인 환자에서 스타틴별 비교 ..............37 3. 스타틴 관련 간독성 (Statin-related hepatotoxicity) .......48 가. 기저 AST/ALT 값에 따른 간독성 변화 .......49 나. 스타틴별 간독성의 독립적 위험요소 ............53 IV. 고찰 ..................................................................59 1. LDL-C 강하효과에 따른 스타틴의 분류 및 비교 ....59 가. 스타틴의 효능에 대한 비교분석 ..................60 나. ACC/AHC 가이드라인에 따른 baseline LDL-C ≥190mg/dL 인 환자에서 스타틴별 비교 ...............62 2. 스타틴 관련 간독성 (Statin-related hepatotoxicity) .....65 3. 연구의 제한점 ..................................................73 4. 결론 ................................................................75 V. 참고문헌 ............................................................77 VI. 부록 ..................................................................90 VII. 초록 (영문) .......................................................95Docto

논에서 먹노린재의 개체군동태와 공간분포

Thesis(doctoral)--서울대학교 대학원 :농생명공학부 곤충학전공,2006.Docto

Analyzing association between low-density lipoprotein reduction by statin and adherence to medication using national health insurance service-national sample cohort (NHIS-NSC)

고지혈증은 혈액 중에 지방 성분이 필요이상으로 많은 상태를 의미하며, 특히 저밀도 콜레스테롤 이 혈관벽에 달라붙어 심근경색증, 뇌경색 등의 다양한 심혈관계의 질병을 발생시킬 수 있다. 스타틴 은 대표적인 고지혈증 처방제로서 처방 받는 환자의 개별적인 특성 및 건강관리행태, 투약순응도 등 에 따라 그 효과가 달라진다. 스타틴의 주요 효과는 저밀도 콜레스테롤 수치를 낮추는 것인데, 이는 National cholesterol education program-adult treatment panel (NCEP-ATP III) 가이드라인에 서 환자의 조건에 따라 정한 목표 수치에 도달해야 한다. 본 연구에서는 저밀도 콜레스테롤 수치의 감 소량과 환자 별 목표 수치 도달여부를 각각 스타틴의 효과로 상정하고, 국민건강보험공단에서 구축한 표본코호트 DB를 이용하여 건강검진기록의 개별특성 (나이, 성별, 흡연, 운동 및 혈액검사결과)과 처 방전 기록으로부터 투약순응도를 통합해서 저밀도 콜레스테롤 감소량 및 목표도달률에 미치는 영향을 분석하고자 한다.22kc