모바일 사운드 미디어 이용의 관계적 맥락에 대한 크로노토프 분석

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 언론정보학과, 2012. 8. 이재현.청각문화는 현실에 존재하지 않는 사운드(sound)를 들려주는 반면, 시각문화는 현실에 존재하는 대상을 다시 보여준다. 사운드는 현실에 존재하지 않는 구성물이라는 점에서 제시적(presentation)이다. 이와 달리 시각물은 대상을 재현(representation)한다. 이렇듯 청각과 시각은 대립하는 감각양식이지만 통합적으로 경험된다. 하지만, 우리는 시각중심적인 사회 속에서 청각경험을 경시한다. 즉, 사운드 소비문화 속에 살면서도 이를 인지하지 못하는 경향이 있다. 이 글은 우리가 사운드 소비문화와 시각문화가 공존하고 있는 사회 속에 있음을 알리려 한다. 본 연구의 목적은 MP3플레이어의 이용이 관계적 맥락하에 이루어지고 있음을 크로노토프 분석에 의해 밝히는 것이다. 이를 위해, 사운드 소비문화와 관련된 풍부한 논의 및 모바일 사운드 미디어 이용의 관계적 맥락을 입증하는 실질적인 데이터를 제시할 것이다. 구체적으로 이 연구는 미디어 이용을 비롯한 생활행동을 좌표평면상으로 나타내는 크로노토프(chronotope) 분석을 적용하려 한다. 크로노토프(chronotope) 분석은 시간 지리학(Time-GIS)의 방법을 도입해 미디어 이용을 시공간의 맥락에서 파악하는 것으로서, 기존의 미디어 이용조사들이 취한 기능주의적 관점에서 벗어나 관계적이며 통합적으로 보는 새로운 미디어 이용조사법이다. 모바일 사운드 미디어는 고립적인 미디어가 아니라 관계적이며 네트 워크적인 미디어이다. 이는 모바일 사운드 미디어 이용이 일상의 시공간 속에서, 생활행동뿐 아니라 미디어 행동과 함께 이루어진다는 의미이다. 이러한 특징을 본 연구에서는 관계적 맥락하에 있다라는 언명으로 표현하였다. 나아가 본 연구는 청각 미디어 그 자체의 미디어적 속성에 집중함으로써, 모바일 사운드 문화를 바라보는 하나의 관점을 제시할 것이다. 즉, 연구대상인 모바일 사운드 미디어의 미디어적 속성으로 말미암아 어떠한 청취관습이 생겨났고, 이것이 일상생활에 주는 영향에 대하여 연구하려 한다. 이 연구의 의의는 세 가지로 집약할 수 있다. 첫째, 사운드 소비문화를 주도하는 가장 대표적인 미디어인 모바일 사운드 미디어에 대한 연구를 수행함으로써, 시각중심적인 연구경향에서 탈피할 것이다. 모바일 사운드 미디어이용 문화에 관한 연구는 그 사회문화적 가치에 비해 극히 제한적으로만 이루어져 왔다. 둘째, 모바일 사운드 미디어가 디지털 미디어이며, 관계적 맥락하에서 이루어짐을 밝히려 한다. 기존 연구들은 모바일 사운드 미디어 이용을 아날로그 미디어와 동일한 틀에서 분석했기에, 디지털 미디어로서의 속성을 부각하지 못했다. 또한, 고립주의적 시각에서 모바일 사운드 미디어를 파악했기에 모바일 사운드 미디어 이용 패턴에 대한 본질적 통찰을 하지 못했다. 셋째, 이 글은 이재현(2009)이 제시한 크로노토프 접근에 관한 논의를 풍부히 함으로써, 이것이 미디어 이용 패턴을 조사하는 하나의 패러다임이 될 수 있음을 밝히려 한다. 본 연구는 이 접근법을 채택함으로써, 질적 연구로 획일화되었던 모바일 사운드 미디어 이용문화 연구에 있어 최초의 계량적 연구를 시도할 것이다.The auditory culture allows the sound, which doesn't exist in reality, to be heard. On the other hand, the visual culture again shows the object, which exists in reality. Sound is presentational in a sense of being construct, which doesn't exist in reality. Unlike this, the visual object represents a subject. In this way, auditory sense and sight are the conflicting sensory modality, but are integrated to be experienced. However, we downplay auditory experience amid the visually-centered society. In other words, there is tendency of failing to recognize this while living in the sound consumption culture. This writing aims to let it be informed of which we are in the middle of society that sound consumption culture and visual culture coexist. The purpose of this study is to clarify that the use of mobile sound media is formed under relational context according to the chronotope analysis. For this, it will discuss richly about sound consumption culture and will suggest substantial data of proving relational context of using mobile sound media. Specifically, this study aims to apply the chronotope analysis, which shows the living behavior of including the use of media on the coordinate planes. As the chronotope analysis is what grasps the use of media in the spatio-temporal context by adopting a method of Time-GIS, it is a new media-use survey method of seeing it relationally and integratively, with escaping from the functionalist perspective that had been taken by the existing media-use surveys. mobile sound media is 'relational and network-based media,' not 'isolated media.' This implies that the use of mobile sound media is formed along with the media behavior as well as the living behavior amid the daily space time. This characteristic was expressed as the statement as saying of "being put under the relational context" in this study. Furthermore, this study will suggest one perspective of looking at mobile sound culture by concentrating on the media-based property in 'auditory media' itself. In other words, the aim is to research into which listening custom was created by the media-based property in mobile sound media, which is a research subject, and into influence of this upon daily life. A significance of this study can be integrated with three kinds. First, it will escape from the tendency of a visually-centered research by performing a research on mobile sound media, which is the most representative media of initiating the sound consumption culture. A research on culture of using mobile sound media has been performed extremely restrictively compared to its social-cultural value. Second, the aim is to clarify that mobile sound media is digital media and is formed under the relational context. The existing researches analyzed the use of mobile sound media in a frame same as the analogue media, thereby having failed to highlight the property as digital media. Also, it grasped mobile sound media from the isolated sight, thereby having failed to have an essential insight into the pattern of using mobile sound media. Third, this writing discusses about the chronotope analysis that was suggested by Lee Jae-hyeon(2009), thereby aiming to clarify that this can be one paradigm of surveying the pattern of using media. Also, it suggests a concept dubbed 'media rhythm,' thereby likely proposing one perspective of analyzing the pattern of using media. This study adopts this approach, thereby likely attempting the first quantitative research in a research on culture of using mobile sound media, which had been standardized by a qualitative research.제1장 서론/1 제1절 연구의 배경/1 제2절 연구대상 및 논문의 구성/4 제2장 선행 연구의 검토/7 제1절 모바일 사운드 미디어에 관한 연구/7 1. 모바일 사운드 미디어의 사회 문화적 영향에 관한 한 연구/7 2. 모바일 사운드 미디어를 통한 집단적 유대감의 형성/11 3. SNS 포스팅을 통한 모바일 음악 감상에 관한 연구/12 4. 선행 연구의 특징과 한계/13 제2절 미디어 이용 패턴에 관한 연구/15 1. 기능주의적 관점에 입각한 이론적/방법론적 접근/15 2. 선행 연구의 특징과 한계/18 제3장 이론적 배경/21 제1절 모바일 사운드 미디어를 통한 새로운 음악 소비 방식/21 1. 음악공유 기능의 확대/22 2. 음원 관리 기능의 변화/24 제2절 미디어 이용의 관계적 맥락/25 1. 시공간의 맥락/27 2. 미디어 행동 간의 동시 행동/29 제3절 새로운 미디어 이용분석법의 제안: 크로노토프(chronotope) 분석/31 1. 미디어 연구에 있어서의 시공간적 접근의 필요성/31 2. 크로노토프 분석의 제안/36 3. 크로노토프 맵핑/39 제4절 연구문제/43 제4장 연구방법/46 제1절 연구대상자/46 제2절 분석 데이터/46 제3절 연구절차/48 1. 분석수준/48 2. 자료의 시각화 및 분석기준/48 제5장 연구결과/51 제1절 모바일 사운드 미디어 이용의 기술 통계적 특징/51 1. 플랫폼별 이용 정도/51 2. 표본의 구성분포/53 3. 청각 미디어로서의 특징: 배경 행동./54 4. 이동시간과 모바일 사운드 청취와의 연관성/55 5. 소결/56 제2절 모바일 사운드 미디어 이용에 대한 크로노토프/58 1. 모바일 사운드 미디어 이용의 시공간적 맥락/58 2. 모바일 사운드 미디어 이용의 주 행동과 배경 행동/61 3. 소결/65 제3절 모바일 사운드 미디어 이용의 집단별 크로노토프/66 1. 모바일 사운드 미디어의 성별에 따른 차이/66 2. 모바일 사운드 미디어의 연령에 따른 차이/69 3. 모바일 사운드 미디어의 직업에 따른 차이/72 4. 소결/74 제4절 모바일 사운드 미디어 이용의 동시 행동 맥락/75 1. 모바일 사운드 미디어와 매스 미디어의 동시 행동/75 2. 모바일 사운드 미디어와 대인 미디어의 동시 행동/78 3. 모바일 사운드 미디어와 상호작용 미디어의 동시 행동/80 4. 소결/83 제5절 종합적 논의/83 제6장 결론: 요약 및 제언/88 제1절 연구요약/88 제2절 연구의 한계 및 후속 연구를 위한 제언/99 참고문헌/93Maste

Effects of verbal and non-verbal working memory on sentence comprehension in aphasia

실어증 환자의 언어적 손상을 설명하는 이론은 크게 두 가지로 구분할 수 있다. 우선, 문법적인 지식 자체의 손실로 인하여 실어증 환자의 언어의 구조적 적합성(structural properties)이 정상과 다를 것이라는 주장과(Grodzinsky, 1986) 언어학적 지식이나 표현의 장애가 아니라 언어의 처리에 있어서의 장애라는 주장으로 크게 나뉜다(McNeil & Pratt, 2001). 실어증을 언어처리 비효율성 가설로 설명하는 주장과 관련하여 최근 작업기억(working memory)과 실어증 환자들의 언어 능력 간의 상관에 관한 연구들이 보고되고 있다. 작업기억은 단기기억(short-term memroy)에 그 기원을 두고 있지만, 정보를 일시적으로 유지하는 것을 넘어서 정보를 조작하고 처리하는 기제라고 할 수 있다(Baddeley & Hitch, 1974). 이처럼 작업기억이 정보의 유지 및 조작에 관여하는 기제이기 때문에 실어증이 단순히 언어 능력의 손실인지 아니면 정보의 처리 과정의 문제인지를 언어 능력과 작업기억의 관련성을 살펴봄으로써 실어증 환자들의 언어적 결함의 기제를 보다 근본적으로 살펴볼 수 있다. 따라서 본 연구에서는 실어증 환자들의 언어장애가 언어적 손실에서만 비롯된 것이 아니라 정보에 대한 전반적인 처리과정의 문제라는 가설에 근거하여 작업기억 능력과 언어 능력을 비교 및 분석을 하였다. 특히, 구어 작업기억 능력 뿐 아니라 비구어 작업기억 능력과 언어 능력을 비교하였다. 이는 실어증 환자의 언어적 결함이 정보를 유지 및 조작하는 과정에서의 문제라면, 구어적인 영역 외의 비구어적 영역에서의 정보 유치 및 조작에서도 어려움이 있을 것이라는 가설에 근거하였다. 본 연구의 대상자는 연령과 교육년수를 일치시킨 정상 집단 15명과 실어증 집단 12명이었다. 본 연구에서는 작업 기억 양상에 따라 집단 간에 차이가 있는지 살펴보았으며, 정상 집단과 실어증 집단 내에서 문장 이해 능력과 구어 작업 기억 능력, 그리고 비구어 작업기억 능력이 서로 어떠한 관련성이 있는지 살펴보았다. 과제는 문장 이해 능력 측정을 위해 토큰검사와 구문의미이해력검사를 사용하였다. 구어 작업기억 능력 측정을 위해 숫자폭 거꾸로 가리키기 과제, 단어폭 거꾸로 가리키기 과제, 알파벳폭 가리키기 과제, 빼기-2폭 가리키기 과제를 사용하였으며, 비구어 작업기억 능력 측정을 위해 상징폭 과제(symbol span task), 공간 첨가 과제(spatial addition task), 시공간폭 검사를 사용하였다. 자료 분석을 위해 각 과제 별로 대상자가 얻은 점수를 합한 뒤에 백분율로 환산하였으며, 통계는 이원혼합분산분석(two-way mixed ANOVA), Pearson 상관계수, 단계적 회귀분석(stepwise regression analysis), 및 편상관관계분석(partial correlation coefficient analysis)을 사용하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다. 첫째, 실어증 집단이 정상 집단에 비하여 구어 작업기억 과제와 비구어 작업기억 과제에서 모두 낮은 평균을 나타냈으며, 실어증 집단과 정상 집단 모두 구어 작업기억 과제보다 비구어 작업기억 과제에서 더 높은 점수가 나타났다. 둘째, 정상 집단의 경우 토큰검사 및 구문의미이해력검사 점수 모두 구어 작업기억 능력과 높은 상관을 보였으며, 비구어 작업기억 능력과도 높은 상관을 보였다. 그러나 실어증 집단의 경우 토큰 및 구문의미이해력검사 점수 모두 구어 작업기억 능력과 높은 상관을 보였으나, 비구어 작업기억 능력과는 토큰검사 점수의 경우 높은 상관을 구문의미이해력검사 점수의 경우 중도(moderate)의 상관을 보였다. 셋째, 정상 집단의 경우 구어 작업기억 능력과 비구어 작업기억 능력 모두 토큰검사 점수를 유의하게 예측한 반면, 구문의미이해력검사 점수는 구어 작업기억 능력만이 유의하게 예측하는 변수로 나타났다. 실어증 집단의 경우 구어 작업기억 능력만이 토큰 및 구문의미이해력검사 점수를 유의하게 예측하였다. 넷째, 비구어 작업기억 능력을 통제하였을 때, 정상 집단은 구어 작업기억 능력과 문장 이해 능력 간에 여전히 높은 상관관계를 보였다. 그러나 실어증 집단의 경우 비구어 작업기억 능력을 통제하였을 때, 구어 작업기억 능력과 토큰검사 점수 간에 여전히 상관이 유의하였으나, 구문의미이해력검사 점수의 경우는 상관이 유의하지 않았다. 본 연구의 결과에 따르면 실어증 환자들은 구어 작업기억 과제뿐만 아니라 비구어 작업기억 과제에서 수행력 저하를 보이는 것으로 나타났다. 이를 통해 실어증 환자들이 정보 유지 및 조작 능력의 손상이 작업기억 양상과 상관없이 저하되어 있음을 알 수 있었다. 즉, 이는 실어증 환자들이 언어뿐만 아니라 비언어적인 정보 처리에 손상이 나타날 수 있다는 전반적 처리 능력 저하를 주장한 가설과 일치하는 결과이다. 구어 및 비구어 작업기억 능력과 문장 이해 능력 간의 상관에 관한 결과를 살펴보면, 정상 집단의 경우 구어 작업기억 능력과 비구어 작업기억 능력 모두 문장 이해 능력과 높은 상관관계를 보였다. 실어증 집단의 경우 구어 작업기억 능력과 문장 이해 능력 간의 높은 상관관계가 나타났다. 또한 비구어 작업기억 능력과 문장 이해 능력은 기존 연구들의 결과에 비해, 상관계수가 비교적 높은 편이라 할 수 있다. 그러나 구어 작업기억 및 비구어 작업기억 능력 중에서 문장 이해 능력을 보다 잘 설명할 수 있는 변수는 구어 작업기억인 것으로 나타났다. 이러한 결과는 문장 이해 능력에 있어서 비구어 작업기억 능력의 영향을 간과할 수는 없지만, 언어와는 다른 종류의 정보를 유지 및 처리해야 하는 비구어 작업기억 능력 보다는 구어 작업기억 능력이 언어 정보를 유지 및 처리하는 데 있어서 더 많은 영향을 미친다고 볼 수 있다.;The purpose of the current study was to investigate the effects of verbal and non-verbal working memory on sentence comprehension in persons with aphasia. Specific aims of the study were to examine 1) group differences in performance on verbal and non-verbal working memory tasks, 2) correlations among verbal working memory tasks, non-verbal memory tasks, and sentence comprehension tasks, 3) which working memory modality significantly predict performance on sentence comprehension tasks, and 4) partial correlation coefficients between verabl working memory tasks and sentence comprehension tasks after the non-verbal working memory was controlled. Fifteen healthy controls and twelve persons with aphasia participated in the study. The experimental tasks consisted of two sentence comprehension tasks, four verbal working memory tasks, and three non-verbal working memory tasks. Statistical analyses were performed two-way mixed ANOVA, Pearson's correlation, stepwise regression analysis, and partial correlation coefficient analysis for each research question. The results revealed: (1) Persons with aphasia performed worse than the control group, and both group showed significantly worse performance on the verbal working memory tasks than the non-verbal working memory tasks. (2) Sentence comprehension tasks in the normal group were significantly correlated with the verbal working memory tasks and the non-verbal working memory tasks. In contrast, the sentence comprehension tasks in aphasia group was significantly correlated with the verbal working memory tasks but not with the non-verbal working memory tasks. (3) Both verbal and non verbal working memory tasks significantly predicted performance on the Token test in the normal control groups, but only the verbal working memory tasks significantly predicted performance on the syntax-semantic comprehension test. In contrast, only the verbal working memory tasks significantly predicted performance on both sentence comprehension tasks in individuals with aphasia. (4) In the normal group, the relationship between the Token test and the verbal working memory tasks remained significant when the non-vernal working memory tasks was partialled out. The partial-correlations between the syntax-semantic comprehension test and the verbal working memory tasks condition were remained also significant. In the aphasic group, the correlations between the Token test and the verbal working memory tasks remained significant when the non-vernal working memory task was partialled out. However, the correlations between the syntax-semantic comprehension test and the verbal working memory tasks condition were reduced. Key Words: aphasia, sentence comprehension, verbal working memory, non-verbal working memoryI.서 론 1 A.연구의 필요성 및 목적 1 B.연구문제 5 C.용어정의 6 II.이론적 배경 8 A.작업기억과 단기기억 8 B.실어증 환자의 작업기억 능력 11 C.문장 이해와 구어 작업기억 13 D.실어증 환자의 문장 이해와 구어 작업기억 14 III.연구 방법 17 A.연구대상 17 B.실험과제 18 C.연구절차 25 D.자료분석방법 26 E.자료의 통계적 처리 28 F.신뢰도 29 IV.연구 결과 30 A.작업 기억 양상에 따른 집단 간의 차이 30 B. 구어 작업기억 능려,비구어 작업기억 능력과 문장 이해 능력 간의 상관 32 C.문장 이해 능력을 예측하는 변수 34 D.구어 작업기억과 문장 이해 능력의 편상관관계분석 36 V.결론 및 논의 39 A.결론 및 논의 39 B.연구의 제한점 및 제언 48 참고문헌 49 부록 55 Abstract 5

PDMS to S3D

학위논문(석사) - 한국과학기술원 : 기계공학과, 2018.2,[viii, 68 p. :]플랜트 설비의 긴 생애주기 관리 또는 설계의 협업을 위하여 EPC(Engineering, Procurement, Construction) 업체에서는 플랜트 3D 설계 정보를 다른 종류의 플랜트 CAD(Computer Aided Design) 시스템의 3D 설계 정보로 변환 시키는 작업이 요구되고 있다. 이에 대해서 현재, EPC 업체에서는 모델러가 수작업으로 진행하고 있으며, 많은 공수의 소모 및 변환 오류를 초래하는 문제점을 안고 있다. 이러한 변환 작업중에서도 배관조립정보의 경우에는, 플랜트에서 가장 많은 부피를 차지하고 있기 때문에, 특히나 많은 공수를 소모한다. 본 논문에서는 서로 다른 플랜트 CAD간 배관조립정보 변환의 자동화를 위하여 플랜트 CAD의 국제 표준인 ISO 15926과 10303-227을 보완한 중립 포맷을 제시한다. 그리고 제시한 중립 포맷을 이용하여 대표적인 플랜트 CAD 시스템인 AVEVA PDMS에서 Intergraph S3D(Smart3D)로의 배관조립정보 변환 자동화 시스템을 개발한다.한국과학기술원 :기계공학과

알츠하이머병에서 타우 단백질의 수용체 매개 전파와 기억 손실에 관한 연구

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 자연과학대학 협동과정 뇌과학전공, 2023. 2. 정용근.In tauopathies, brain regions with tau accumulation strongly correlate with clinical symptoms and spreading of misfolded tau along neural network leads to disease progression. Accumulating evidence suggests that glial cells contribute to the process of tau propagation. However, the underlying mechanisms by which tau proteins enter neurons during pathologic propagation remain unclear. To identify membrane receptors responsible for neuronal propagation of tau oligomers, I established a cell-based tau uptake assay and screened cDNA expression library. From a genome-wide cell-based functional screening, RAGE (receptor for advanced glycation end products) was isolated to stimulate the cellular uptake of tau oligomers. Rage deficiency reduced neuronal uptake of pathological tau prepared from rTg4510 mouse brains or cerebrospinal fluids from Alzheimers disease patients, and slowed tau propagation between neurons cultured in a three-chamber microfluidic device. RAGE levels were increased in the brains of rTg4510 mice and tau oligomer-treated neurons. Rage knockout ameliorated memory loss after injection with GFP-P301L tau AAV. Treatment of RAGE antagonist FPS-ZM1 alleviated cognitive impairment in rTg4510 mice by blocking transsynaptic tau propagation and inflammatory responses. Also, I explored the role of immunoreceptor TauIR (tau immunoreceptor) in neuronal propagation of tau oligomers. In microglia, tau oligomers induced TauIR activation which in turn increased cellular tau uptake. TauIR deficiency or blocking TauIR using anti-TauIR antibody reduced tau uptake into microglia. Tau-induced TauIR activation increased pro-inflammatory cytokines. In neurons, TauIR deficiency or anti-TauIR antibody treatment also reduced cellular tau uptake. TauIR knockout ameliorated cognitive impairment in rTg4510 mice. These results suggest that RAGE and TauIR on neurons and microglia bind to pathological tau, and facilitate neuronal tau propagation and microglial inflammatory responses. Therefore, blocking the function of two membrane receptors RAGE and TauIR may suppress the progression of tau pathology and development of memory loss in tauopathies.타우 병증에서 타우 응집체가 발견되는 뇌의 영역은 임상에서 나타나는 증상과 밀접하게 연관되어 있다. 비정상적인 구조를 형성한 타우 단백질은 신경 세포의 연결망을 따라 뇌의 다른 부위로 퍼져나가며, 이것이 질병의 진행을 유발한다. 이러한 타우 단백질의 전파에 대한 병리적 이해는 매우 중요하지만, 타우 단백질이 어떠한 기전을 통해 신경 세포 내로 이동하는지에 관해서는 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 타우 중합체의 신경 세포 간 전파에 관여하는 세포막 수용체를 발굴하기 위해 나는 세포 기반 타우 흡수 분석법을 확립하고 cDNA 발현 라이브러리를 이용하여 스크리닝을 진행했다. 유전체 수준의 세포 기반 기능 스크리닝을 진행한 결과, 타우 중합체의 세포 흡수를 촉진하는 세포막 수용체로 RAGE (receptor for advanced glycation end products)가 동정되었다. RAGE의 결핍은 rTg4510 마우스 뇌로부터 추출한 병리적 형태의 타우 또는 알츠하이머병 환자의 뇌척수액으로부터 얻은 병리적 형태의 타우가 신경 세포 내로 흡수되는 것을 감소시켰으며, 세 개의 챔버로 분리된 미세유체 칩 상에 배양된 신경 세포 간 타우 전파를 감소시켰다. RAGE 발현 양은 rTg4510 마우스 뇌와 타우 응집체를 처리한 신경 세포에서 증가했다. RAGE가 녹아웃 된 마우스는 GFP-P301L 타우 아데노수반바이러스의 주입 후 발생하는 기억력 감퇴가 개선되었다. RAGE 길항제 FPS-ZM1를 처치한 rTg4510 마우스는 신경 세포 간 타우 전파와 염증 반응이 차단되어 인지기능 장애가 개선되었다. 또한, 나는 타우 중합체의 신경 세포 간 전파에서의 TauIR (tau immunoreceptor)의 역할을 탐구하였다. 타우는 TauIR의 활성화를 유발했고 그것은 세포 내로의 타우 흡수를 증가시켰다. TauIR의 결핍 또는 항-TauIR 항체를 이용한 TauIR의 차단은 미세아교세포로의 타우 흡수를 감소시켰다. 타우로 인한 TauIR 활성화는 전염증성 사이토카인을 증가시켰다. 신경 세포에서도 TauIR의 결핍 또는 항-TauIR 항체를 이용한 TauIR의 차단은 세포 내로의 타우 흡수를 감소시켰다. TauIR 녹아웃은 rTg4510 마우스에서 발생하는 인지기능 장애를 개선하였다. 이러한 결과들은 신경 세포와 미세아교세포에 존재하는 RAGE와 TauIR이 병리적인 타우와 결합하고 신경 세포 간 타우의 전파와 미세아교세포의 염증 반응을 촉진시킴을 시사한다. 따라서, 타우 병증에서 RAGE와 TauIR의 기능을 차단하는 것은 타우 병리의 진행과 행동 결함의 발달을 저해할 수 있을 것이다.Chapter 1. Introduction 1 Chapter 2. RAGE Transmits Tau Pathology and Behavioral Deficits in Alzheimer's Disease 5 2.1. Results 5 2.2. Figures 15 2.3. Materials and Methods 35 Chapter 3. TauIR Immunotherapy Suppresses Neuroinflammation and Tau Spread 50 3.1. Results 50 3.2. Figures 54 3.3. Materials and Methods 63 Chapter 4. Discussion 70 References 75 국문 초록 93박

항체-항원 복합체 구조 예측을 위한 딥러닝 기반 모델 개발

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 자연과학대학 화학부, 2024. 2. 석차옥.Antibodies can specifically bind to antigens, making them highly effective for therapeutic applications. Understanding the structure of the antibody-antigen complex is essential to designing novel antibodies that target specific antigens. Despite significant advancements in experimental techniques in antibody-antigen complex structure determination, some of these methods remain labor-intensive and time-consuming, which make them unsuitable for high-throughput antibody screening. Therefore, there is a clear need for computational prediction of antibody-antigen complex structures. However, current end-to-end deep learning methods face challenges in predicting antibody-antigen complex structures due to the lack of coevolution information. Consequently, this underscores the necessity for a more effective antibody-antigen complex structure prediction tool. This thesis presents new methods for the computational prediction of antibody-antigen complex structures. First, we benchmark the performance of antibody-antigen complex structure prediction in traditional docking methods and established deep learning techniques, which have been successful in general protein modeling. Second, using insights from our benchmarking results, we develop an antibody-antigen complex structure prediction method by fine-tuning RoseTTAFold2. Lastly, we introduce a new deep-learning algorithm called Community Maturation (ComMat), an AlphaFold-based architecture employing the spirit of genetic algorithm. This method was successfully applied to the antibody H3 loop modeling task, which is crucial for high-resolution antibody-antigen complex structure prediction. The techniques presented in this thesis can serve as a starting point for accurate antibody-antigen complex structure prediction.항체는 항원과 특이적으로 결합할 수 있어 효과적인 치료제로 사용될 수 있다. 항체-항원 복합체의 구조를 이해하는 것은 특정 항원을 표적으로 하는 새로운 항체를 설계하는 데 필수적이다. 상당한 실험 기술의 발전에도 불구하고 실험을 통해 항체-항원 복합체의 구조를 밝히는 것은 여전히 노동집약적이고 시간이 많이 소요되어 대규모 고속 대량 항체 스크리닝에 적합하지 않다. 따라서, 항체-항원 복합체 구조의 계산 예측에 대한 필요성이 존재한다. 그러나, 현재 성공적인 엔드투엔드 (end-to-end) 딥러닝 방법은 공진화 정보의 부족으로 인해 항체-항원 복합체 구조 예측에 어려움을 겪고 있다. 따라서, 보다 효과적이고 새로운 항체-항원 복합체 구조 예측 도구가 필요하다. 본 논문은 항체-항원 복합체 구조의 계산 예측을 위한 새로운 방법을 제시한다. 첫째, 기존의 도킹 방법과 딥러닝 방법에서의 항체-항원 복합체 구조 예측의 성능을 벤치마킹한다. 둘째, 벤치마킹 결과를 활용하여 파인튜닝을 이용한 로제타폴드 기반의 항체-항원 복합체 구조 예측을 위한 발전된 방법을 개발한다. 마지막으로, 알파폴드 기반의 새로운 유전 알고리즘 기반의 딥러닝 방법인 ComMat을 소개하고, 이를 고해상도 항체-항원 복합체 구조 예측에 중요한 항체 H3 루프 모델링 작업에 성공적으로 적용하였다. 본 연구에서 제시된 기법은 정확한 항체-항원 복합체 구조 예측을 위한 출발점이 될 수 있다.ABSTRACT i TABLE OF CONTENTS iii LIST OF TABLES vii LIST OF FIGURES viii Chapter 1. Introduction 1 Chapter 2. Evaluation of Protein-Protein Complex Structure Prediction Methods for Antibody-Antigen Complexes 3 2.1. Introduction 3 2.2. Methods 4 2.2.1. Benchmark Set Curation 4 2.2.2. Modeling Methods 5 2.2.2.1. Modeling with AF-Multimer 6 2.2.2.2. Modeling with GalaxyTongDock 6 2.2.3. Evaluation Metric 7 2.2.3.1. Antibody-Antigen Complex Structure Evaluation 7 2.2.3.2. Antibody and Antigen Complex Structure Evaluation 7 2.2.3.3. Inter-Chain Predicted Aligned Error (PAE) Calculation 7 2.3. Results and Discussions 8 2.3.1. Performance of Antibody-Antigen Complex Prediction 8 2.3.2. Antibody-Antigen Complex Quality based on Antibody and Antigen Structure Quality 12 2.3.2.1. Antibody and Antigen Structure Quality based on MSA Construction 13 2.3.2.2. Antibody and Antigen Structure Quality based on Template Usage 14 2.3.3. Conformation Change of Subunits upon Complex Structure Formation in End-to-end Model 15 2.3.4. Predicted Aligned Error (PAE) as Antibody-Antigen Complex Scoring Metric 17 2.4. Conclusions 19 Chapter 3. An End-to-End Antibody-Antigen Complex Structure Prediction with RoseTTAFold2 20 3.1. Introduction 20 3.2. Methods 22 3.2.1. Overall Pipeline of RoseTTAFold2 22 3.2.1.1. MSA Pairing and Chain Embedding 23 3.2.1.2. Interface Cropping and Template Inclusion 24 3.2.1.3. Chain Permutation for Homomers 24 3.2.2. Dataset Preparation 24 3.2.2.1. Antibody-related Set 25 3.2.2.2. Loop-mediated General Protein Set (Loop-PPI set) 25 3.2.2.3. Validation Set 26 3.2.2.4 Test Set Preparation 26 3.2.3. Losses 26 3.2.4. Training Details 27 3.2.5. AlphaFold-Multimer Prediction 27 3.3. Results and Discussions 28 3.3.1. Antibody-Antigen Complex Prediction Accuracy in CAPRI Criterion 28 3.3.2. Inter-PAE Scoring 28 3.3.3. Antibody Quality Improvement 29 3.3.4. Performance Comparison with AlphaFold Multimer 2.3 31 3.3.5. Integration of AlphaFold Multimer 2.3 with RF-AbAg 32 3.4. Conclusions 34 Chapter 4. ComMat: Genetic Algorithm-Inspired Deep Learning for AlphaFold-based Antibody H3 Loop Structure Prediction 35 4.1. Introduction 35 4.2. Methods 36 4.2.1. Overall Architecture of ComMat 36 4.2.2. Community Maturation in Antibody CDR H3 Loop Structure Reconstruction 39 4.2.3. Dataset Preparation 40 4.2.3.1. Antibody Set 40 4.2.3.2. General Protein Set 40 4.2.3.3. Validation Set 41 4.2.3.4. Test Set Preparation (IgFold) 41 4.2.3.5. Training and Validation Set 41 4.2.4. Deep Learning Network Architecture Details 42 4.2.4.1. Community Maturation Pseudocode 42 4.2.4.2. Generating ESM embeddings 43 4.2.4.3. PerturbInitialStructure: Initial community generation for further evolution 43 4.2.4.4. SingleFeatureEmbedder: Initial single feature embedding module 44 4.2.4.5. PairwiseFeatureEmbedder: Pair feature embedding module 45 4.2.4.6. RecycleEmbedder: Single and Pair feature Recycling 45 4.2.4.7. IPAEncoder: Update single feature according to pair feature and structure 46 4.2.4.8. CrossOverModule: Cross-over between Members 46 4.2.4.9. TriangularPairwiseFeatureModule 47 4.2.4.10. IPAModule 47 4.2.4.11. Torsion Angle Predictor 47 4.2.4.12. LDDT Predictor 48 4.2.4.13. Distogram Predictor 48 4.2.5. Loss Function 48 4.2.6. Training Procedure 49 4.2.6.1. Preparation of Input 49 4.2.6.2. Data Augmentation 50 4.3. Results and Discussion 50 4.3.1. Effectiveness of Community Maturation in CDR H3 Structure Prediction 50 4.3.2. Comparison of CDR H3 Loop Modeling Performance with other Methods 53 4.3.3. Structure Evolution through Iterative Optimization 56 2.6.4. Training Community Size Dependency in ComMat 59 4.4. Conclusion 60 Chapter 5. Conclusion 62 Acknowledgement 63 Bibliography 64 국문초록 71석

Identification of Cis-Regulatory Elements Specific for Sonic Hedgehog Expression in Bladder Cancer

MasterDNA 메틸화는 잘 알려진 후성유전학적 현상의 일종으로서, 염색질의 구조 변형과 유전자의 전사 조절에 관련 있다. DNA 메틸화가 주로 일어나는 CpG 다이뉴클레오타이드 (CpG dinucleotide)가 밀집해 있는 지역을 CpG 섬 (CpG island) 라고 하는데, 대부분 프로모터(Promoter)의 근처에 위치한다. DNA 메틸화가 프로모터에서 일어나게 되면 염색질 구조의 변형을 유도하거나, 전사 인자들과 결합을 저해하여, 유전자의 발현을 억제한다. 비정상적인 메틸화는 암과 같은 질병의 원인으로도 알려져 있다. 특히, 암에서는 종양억제유전의 프로모터에 있는 CpG 섬에 과메틸화(hypermethylation)가 일어나 침묵현상(gene silencing)이 일어난다고 알려져 있다. 또한 연구에 따르면 CpG 섬뿐만 아니라, CpG 섬 근처 2 kb 범위를 지칭하는 CpG 해안 (CpG island shore)에서도 비정상적 메틸화가 일어난다고 알려져 있다. 종양억제유전자의 특정부위 메틸화현상은 암을 진단하는 생체제표(biomarker)로 쓰일 수 있기 때문에, 암에서 특이적으로 나타나는 메틸화 부분을 찾는 연구들이 진행되고 있다. 최근, 발달과 재생에 중요한 Hedgehog 경로의 리간드인 Sonic hedgehog (Shh) 발현이 방광암 진행 중에 사라지며, 이로 인해 방광암이 침윤성을 띄는 악성종양으로 발전한다는 연구결과가 알려졌다. 연구에 따르면 Shh 이 다시 발현이 될 경우 암의 진행을 저해한다는 결과를 통해 Shh가 종양억제유전자로서 작용할 수 있음을 제시하였다. 하지만, 방광암에서 어떻게 Shh 의 발현이 사라지는지는 정확히 알려진 바가 없다. 최근 진행된 방광암 유전체 분석을 통해 유전자 서열의 돌연변이보다는 전사를 조절하는 후성유전학적 돌연변이에 의한 것을 유추할 수 있었다. 본 연구는 방광암에서 Shh 이 후성유전학적인 원인에 의하여 조절된다는 것을 증명하고 그 기작을 알아내고자, Shh 의 DNA 메틸화 경향을 파악하고 원인을 분석하는 연구를 진행하였다. 메틸화의 경향을 파악할 수 있는 Bisulfite 염기서열분석을 활용하여 방광의 정상조직과 암조직의 메틸화 상태를 분석한 결과, 방광암에서 과메틸화가 나타난 것을 확인하였다. 세부적으로는 Shh 의 과메틸화가 일어난 부위가 CpG 섬이 아니라, CpG 섬에서 2kb 거리의 상류에 존재하는 CpG 해안 부위인것을 것이 확인되었다. DNA 메틸화 억제제를 처리하였을 때, CpG 상류해안 (CpG up-shore)에서 유의미한 메틸화 감소가 나타났고, shh 의 발현이 급격하게 증가한 것을 확인하였다. 이를 통해 방광암에서 shh 이 사라지는 것은 비정상적 메틸화현상에 의한 것이며, CpG 상류해안과 연관 있음을 밝혔다. 더 나아가, CpG 상류해안에서 메틸화에 영향을 받아 직접적으로 전사를 조절하는 기작을 확인하기 위하여 CpG 상류 해안을 표적하여 탈메틸화를 진행하였다. 개조된 CRISPR/Cas9에 Tet1 탈메틸화 반응기를 접합한 dCas9-Tet1 시스템을 이용하여, Shh 의 CpG 상류해안을 부분적으로 탈메틸화 시킨 결과 Shh 이 재활성화 되는 것을 확인하였다. 또한 이러한 재활성화가 CpG 상류해안 전체의 탈메틸화가 아니라 부분적 탈메틸화로 야기되는 것을 통해, CpG 상류해안에 전사를 조절하는 특정한 부위가 있음을 알 수 있었다. 확인된 특정부위를 생물정보학적으로 분석한 결과, 유전자 특이적인 전사인자와 결합하는 모티프 (Transcription factor binding motif)들이 존재하는 것을 확인하였다. 이를 통해, CpG 상류해안은 Shh 특이적인 전사인자들과 상호작용을 하여 Shh 을 조절하는 Cis -regulatory element 들이 존재함을 예상할 수 있게 되었다. 결론적으로 본 연구는 방광암 진행과정 중 비정상적 DNA 메틸화로 인하여 Shh 침묵현상이 일어난 것을 밝혔다. 또한 Shh CpG 상류해안에 위치한 Cis-regulatory element 가 메틸화의 영향을 받아 전사인자와 같은 여러 요소와의 상호작용이 비정상적으로 조절되었을 것임을 제시하였다. 이러한 연구결과들은 추가적인 연구가 진행됨에 따라 Shh 침묵과 관련한 기작을 밝히는 기반이 되며, Shh 가 방광암에서 biomarker 등의 치료용 연구자료로 활용될 수 있을 것이다.Recent studies revealed that mammalian Sonic Hedgehog (Shh) expression is lost in the muscle-invasive urothelial tumor. Interestingly, since the Shh gene was rarely mutated in the bladder cancer genome studies, it was assumed that the downregulation of the gene was not due to genetic alteration, but epigenetic silencing. Also, the relevant molecular mechanisms are still unknown. Here, I illustrate that hypermethylation causes loss of Shh expression in bladder cancer. Inhibition of DNA methyltransferase has increased the shh expression and reduced the occupancy of methylated CpG dinucleotides in upstream CpG island shore dramatically. Additionally, defining precise regulatory regions related to epigenetic silencing is necessary to understand the molecular mechanisms. In this study, I utilized a site-specific demethylation system for the identification of potential cis regulatory elements for Shh transcription in bladder cancer. Therefore, these findings provide a molecular basis of Shh expression in urothelial carcinoma and suggest that a novel regulatory region for Shh transcription exists in the CpG island shore

나노복합소재의 경계면이 기계적 특성에 미치는 영향

학위논문(박사) - 한국과학기술원 : EEWS대학원, 2016.2 ,[xii, 100 p. :]현대 기술의 발달로 인해 물질의 크기는 bulk 크기에서 박막 그리고 나노 구조로 점점 작아지고 있는 추세이다. 첨단 과학 기술에 응용될 새로운 물질들을 개발하기 위해서 물질의 기계적 특성을 거시적인 관점에서 이해하는 것뿐만 아니라 매우 작은 크기에서의 특징을 이해하는 것 또한 매우 중요하다. 이 논문에서는 크기뿐만 아니라 경계면이 물질의 기계적 특성에 미치는 영향에 대해 나노 압축 실험, 인시츄 SEM/TEM 및 계산을 통해 분석하였다. 첫 번째로, 제 3장에서는 단일 결정립계를 포함하는 알루미늄 쌍결정 나노필러의 크기 및 결정립계에 따른 기계적 특성 분석과, 변형 메커니즘을 설명한다. 미세압축 실험과 in-situ TEM과 분자동역학 계산 결과에 의하면 단일 결정립계는 단결정 나노필러의 표면과 같이 전위의 생성 및 흡수의 역할을 하는 것으로 분석되었고, 결정립계에서 전위들이 흡수되기 때문에 pile-up 현상을 관찰되지 않았다. 또한incoherent 경계면을 지닌Al/Nb 다중층 물질의 미세 압축 실험을 통해 층간 간격에 따른 변형 특성을 연구하였다. 층간 간격이 줄어들수록 강도의 증가 현상을 확인하였고, 평균 5% flow stresses는 5 nm Al/5 nm Nb와 50 nm Al/50 nm Nb에서 각각 2.1 GPa와 1.4 GPa로 측정되었다. Al/Nb 다중층의 미세 압축 결과를 선행 연구된 Cu-Nb 다중층의 결과와 비교하였을때 같은 층간 간격일 때 Al/Nb 다중층의 강도가 더 낮게 측정되었다. 이러한 강도의 차이는 incoherent 경계면을 갖는 다중층에서 경계면의 강도 차이에서 야기된다고 볼 수 있다. Al/Nb 다중층은 Cu-Nb에 비해 강한 경계면이다. 따라서 슬립이 통과하는데 더 쉬워 flow stresses 값이 낮게 측정된다. Cu-Nb은 상대적으로 약한 경계면이기 때문에 경계면에서 전위가 사라져 전위의 전파가 어렵기 때문에 더 높은 강도를 띈다. 다음으로는 단원자 층 그래핀을 이용한 금속-그래핀 다중층에서 그래핀 경계면에 의한 강도 강화 현상에 대한 내용을 설명한다. 그래핀은 2차원 물질로 매우 뛰어난 강도, 신축성(>20%) 및 휨성을 지니기 금속-그래핀 복합층으로 제작했을 때 소재 내 강도 강화효과를 띈다. 금속-그래핀 다중층 복합 소재는 단원자 그래핀의 뛰어난 특성으로 인해 외부의 손상으로 생기는 결정학상의 결함이 내부로 전파되는 것을 효과적으로 차단하기 때문에 기존의 금속-금속 다중층이 가지는 특성을 크게 뛰어넘는 초고강도 현상을 보인다. 뿐만 아니라, 금속층의 두께에 따라 강도의 제어도 가능하다. 다중층 구조에서는 층간의 거리가 줄어들수록 전위의 다른 층으로의 움직임이 어려워 물질의 강도가 증가하는 특성을 보인다. 또한 인시츄 투과전자현미경과 분자동역학 계산 결과, 그래핀 층이 전위가 위쪽 금속층에서 아래쪽 금속층으로의 전파를 효과적으로 막아주는 것을 확인하였다. 마지막으로 고강도, 방사선 내구성을 지니는 바나듐-그래핀 나노복합층 소재에 대한 내용을 설명한다. 다양한 층간간격을 지닌 바나듐-그래핀 다중층의 헬륨이온조사 전후의 기계적 특성을 평가한 결과, 층간 간격이 110 nm 일때 이온조사에 의한 강도강화가 25% 증가한 반면, 순수 바나듐 시편의 경우에는 88%의 강도 강화 효과를 얻었다. 그래핀 경계면이 헬륨 버블의 형성을 막아주기 때문에 방사선 내구성이 향상된 것으로 판단된다. 또한 분자동역학 계산에 따르면 바나듐-그래핀 나노복합층은 그래핀 경계면에서 collision cascade에서 형성된 결정학 결함을 흡수하기 때문에 자가 치유 현상을 띈다.한국과학기술원 :EEWS대학원

나노 필러 압축을 이용한 다층 구조의 기계적 특성

학위논문(석사) - 한국과학기술원 : EEWS대학원, 2011.8, [ ix, 60 p. ]한국과학기술원 : EEWS대학원

트리알킬알루미늄을 이용한 아릴에폭시드의 입체선택적 열기 반응에 대한 연구

학위논문(석사) - 한국과학기술원 : 화학과, 2010.08, [ iii, 59 p. ]Epoxides are versatile intermediates in organic synthesis because they could undergo stereospecific nucleophilic ring opening to yield bifunctional compounds. We focused on the stereoselective opening reaction of various aryl-epoxides mediated by Trialkylaluminium. We examined solvents, temperature, concentration, addition rates, and equivalent of trialkylaluminium, and also attempted to change electronic or steric environments as factors influencing the selectivity. We found the optimized condition for syn-addition in hexane at room temperature. Extent of electron-donating power of aryl group was important to decide syn-stereoselectivity, and bulkier alkyl substituents gave larger syn-addition products. Hydride or alkyl shifted compounds were obtained when we used bulky alkyl substituent or Trialkylaluminium.한국과학기술원 : 화학과