NGS 데이터를 이용한 엑손 수준 복제수변이 분석 알고리즘의 임상적 적용

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2021.8. 박성섭.Introduction: Despite the importance of exonic copy number variations (CNVs) in human genetic diseases, reliable Next-generation sequencing (NGS)-based methods for detecting them are unavailable. We developed an expandable and robust exonic CNV detection tool called consistent count region (CCR)-CNV. Methods: In total, 1,000 samples of the truth set were used for validating CCR-CNV. A custom targeted gene panel containing hundreds of genes as well as exome sequencing data was included in the truth set. Results: The overall sensitivity of our method was 99.7%, which was superior to that of other CNV tools, such as DECoN, Atlas-CNV, and CNV-RF. Importantly, the false discovery rate of our method was comparable to that of other tools. CCR-CNV also showed a high concordance rate with the chromosomal microarray analysis data. Moreover, genome-wide CNV screening by using low-coverage genome sequencing showed comparable performance to that of chromosomal microarray analysis. Conclusion: Here, we present a novel diagnostic tool that allows the identification of exonic CNVs with high confidence using various reagents and clinical NGS platforms. We validated this method using the largest multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA)-confirmed dataset, including sufficient copy-normal control data.서론: 차세대 염기서열분석 (Next-generation sequencing, NGS) 는 한 번에 수많은 유전자를 한 번에 검사하면서도 우수한 성능으로 임상현장에서 활발히 사용되고 있다. 하지만, 데이터를 활용한 복제수변이 분석에 대한 표준 알고리즘은 현재까지 부재한 상태다. 본 연구자는 NGS 데이터로부터 엑손 수준의 복제수변이를 검출하는 알고리즘을 확립하고 이를 Multiple ligation-dependent probe amplification (MLPA)로 확인된 임상검체를 이용해 검증하여 임상적용이 가능하도록 하고자 하였다. 방법: 본 연구자는 NGS 데이터로부터 엑손 수준의 복제수변이를 검출하기 위해 “Consistent Count Region”(CCR)라는 알고리즘을 고안하였다. 본 알고리즘은 대조군에서 일정하게 타겟의 리드뎁스와 정해진 범위 안에 존재하는 엑손을 CCR로 정의한다. CCR 리드뎁스 평균값으로 타겟의 리드뎁스를 나눠준 값을 이용해 복제수변이를 검출한다. 우선 CCR 알고리즘의 각 파라미터와 컷오프를 Receiver operating characteristic (ROC) 분석과 컷오프분석 (Youden Index)을 통해 최적화한다. CCR 알고리즘을 MLPA로 복제수변이의 유무가 확인된 다양한 NGS 데이터에서 임상적 효용성을 검증한다. 결과: CCR-CNV 알고리즘의 전체 민감도는 99.7%로 기존에 알려진 DECoN, Atlas-CNV, CNV-RF과 같은 알고리즘의 민감도보다 높았다. 특이도는 98.1%로 타 알고리즘과 비슷하거나 더 높은 수치를 보였다. 특히, CCR-CNV의 false discovery rate (FDR)은 기존 알고리즘과 비슷한 수준을 보였다. 결론: 본 연구자는 엑손 수준의 복제수 변이를 높은 정확도로 검출할 수 있는 알고리즘을 고안하였다. 본 알고리즘은 다양한 시약과 플랫폼에서 만들어진 NGS 데이터의 복제수 변이를 검출할 수 있음을 보였다.Introduction 1 Materials and Methods 4 Results 14 Discussion 33 References 40 국문초록 46박

Haisengoron and Postwar Japanese Nationalism: An Analytical Study based on Contemporary Nationalism Theory

이 연구의 목적은 1990년대 중후반 일본 지식인 사회에서 전후(前後) 새로운 양상의 내셔널리즘으로 파악되면서 소위 역사주체 논쟁이라는 이름으로 큰 논쟁화한 가토 노리히로(加藤典洋)의 『패전후론』(敗戰後論) 논의를 사회과학의 틀로 분석하는 데에 있다. 이를 위해 『패전후론』을 비롯한 가통의 여러 저작에 나타난 논의를 현대 내셔널리즘의 이론틀을 도입하여 분서하였다. 또한 현대 내셔널리즘 이론틀을 도입하는 한편으로, 『패전후론』에서 드러난 주요 논의를 전후 일본 내셔널리즘의 대표적인 양태인 일본문화론 및 역사수정주의의 논의와 비교하는 시점을 취함으로써, 『패전후론』이 전후 일본 내셔널리즘 논의에서 차지하는 위치를 보다 분명히 하고자 하였다. 이를 통해 이 논문은, 『패전후론』의 논의는 논리적인 취약성을 내포하고 있다는 점을 지적했다. 이 점과 관련하여 이 논문은 『패전후론』 논의의 특징을 ⓵아래로부터의 내셔널리즘, ⓶원초주의적 네이션 관념, ⓷단일민족관의 변용, ⓸이중적인 타자인식이라는 4가지로 규정하였다. 아래로부터의 내셔널리즘이라는 특징은 가토의 논의가 마루야마 마사오(丸山眞男)가 말하는 전기적(前期的) 내셔널리즘의 성격에서 이탈했음을 의미하는 것으로, 동시에 이는 존 허친슨(John Hutchinson)이 말하는 문화적 내셔널리즘(cultural nationalism)의 이념형과 매우 가까운 것이다. 한편, 가토가 주요한 논적인 다카하시 데쓰야(高橋哲哉)와의 논쟁 과정에서 집요하게 고집하는 주체-타자 관계에서의 우선순위 문제를 고려할 때, 『패전후론』의 논의는 원초주의적 네이션 관념에 빠져 있음을 알 수 있는데, 이는 가토가 시도하고 있는 단일민족 관념으로부터의 이탈(단일민족관의 변용)과는 충돌하고 있다. 이는 가토가 원초주의적 네이션 관념에 집착하면서도. 동시에 에스노스적 의미에서의 단일민족 관념으로부터 이탈하려는 근대주의적 네이션 관념을 취하려고 하는 데에서 발생하는 모순이다. 또한 이 논문은 『패전후론』에 나타나고 있는 서양과 아시아에 대한 시각이 메이지기 이후 일본 내셔널리스트들의 타자인식의 연속선상에 있는 이중적인 것임을 사카이 나오키(酒井直樹)의 쌍-형상화 도식(対-形象化の図}式, the schema of co-figuration)을 이용하여 논하고 있는데, 이 이중적 타자인식 역시 가토의 원초주의적 네이션 관념과는 논리적으로 양립하기 어려운 것이며 오히려 경계주의적 시점과 친화적인 것이다. The purpose of this thesis is to analyze, from a social scientific perspective, the discussions surrounding Kato Norihiros Haisengoron (Since defeat). For this purpose, the thesis analyzes Katos works and their counterarguments with the framework of contemporary nationalism theory. With the introduction of the framework of current nationalism theory, the research also tries to make clear on which position Katos argument would be placed in the whole range of Japanese nationalism debates when compared with typical postwar nationalism arguments such as 'nihonbunkaron (nihonjinron), and historical revisionism. In so doing, the thesis argues that Katos Haisengoron has serious logical flaws. In this regard, the thesis defines the four characteristics of Katos Haisengoron as follows: ⓵bottom-up nationalism, ⓶primordialistic conception of the nation, ⓷break with the single-ethnicity nation concept, ⓸dual recognition of the other. Bottom-up nationalism means that Katos arguments separate themselves from Maruyama Masaos initial-stage nationalism, and approximates the ideal type of John-Hutchinsons cultural nationalism. Meanwhile, considering the issue of priority in subject-other relationship, it seems clear that Haisengoron is deeply entangled with the primordialistic conception of the nation, a feature which contradicts Katos calls for a break with the single-ethnicity nation concept. This is due to the inconsistency that occurs when Kato adopts the modernistic conception of nation (modernism approach) which departs from the single-ethnicity nation as a kind of ethnos while still attaching himself to the primordialistic nation concept. Additionally, by using Sakai Naokis the Schema of Co-figuration, the research argues that Haisengorons recognition of the West and Asia is basically a continuation of the dualism in Japanese nationalists recognition of the other after the Meiji Restoration. This dual recognition of the other also logically contradicts Katos primordialistic nation concept, and is closer to the boundary approach