한국 옴개구리 (Glandirana emeljanovi)의분류학적 고찰 및 계통지리

학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 수의과대학 수의학과, 2021. 2. 이항.옴개구리(wrinkled frog)는 옴개구리속(Genus Glandirana) 무미양서류로써 이에 속하는 다섯 종, G. emeljanovi, G. rugosa, G. tientaiensis, G. minima, G. susurra가 분류되어 있다. 한국에는 옴개구리 종 하나만 서식하고 있지만, 이 종은 G. rugosa 혹은 G. emeljanovi로 혼용되어 기재되어 있다. 원기재 기록에 의하면 G. rugosa는 일본에 서식하는 옴개구리를 총모식표본(syntype)으로 삼아 발표하였고, G. emeljanovi는 중국 흑룡강성 일면포역에서 발견한 옴개구리를 완모식표본(holotype)으로 삼아 발표하였다. 선행연구에 따르면 한국 옴개구리는 지역에 따라 두 개 아계통군(sub-lineage)을 형성하며, 일본 옴개구리 G. rugosa와 유전적 차이가 있고, 중국 옴개구리와는 단계통군(monophyletic taxon)을 형성한다고 알려져 있다. 그러나 한국 개체군을 분석하면서 일본 개체와만 비교하거나, 또는 한국과 중국 개체를 비교하는 데 그쳐 한국 옴개구리 의 정확한 계통분류학적 관계를 추정하는 것에 어려움이 있었다. 따라서 본 연구는 옴개구리의 분류학적 쟁점을 해결하고자 한국, 중국, 일본 옴개구리 개체군 시료를 모두 이용하여 계통유전학 분석기법을 이용하여 통합적으로 비교·분석하였다. 또한, 한국 옴개구리의 계통지리적 분화 및 진화역사 추론을 시도하였다. 이를 위해, 미토콘드리아 DNA 유전자 5개(Cytochrome b, 817bp; D-loop, 765~774bp; 12S rRNA, 823~828bp; tRNA-val, 69~71bp; 16S rRNA, 62bp)의 염기서열을 분석하였다. 본 연구에 사용된 옴개구리 유전자 시료는 총 324개체로부터 수집하였으며, 남한 93개 지역 304개체, 중국 2개 지역 7개체, 일본 3개 지역 13개체의 유전자 시료를 직접 수집하였다. 이와 더불어 G. emeljanovi의 동모식표본으로써 중국 길림성 개체(KU641020)와 일본 내에서 지역적으로 뚜렷한 그룹으로 나뉘는 지역별 4개체의 염기서열 정보(LC536281~LC536284)를 미국 국립생물정보센터(NCBI) GenBank에서 얻어 분석에 사용하였다. 아울러 G. tientaiensis와 더불어 Raninae아과에 함께 속하는 Rana huanrensis, Sylvirana guentheri, Pelophylax nigromaculata를 outgroup으로 사용하였다. 총 2,630개 염기서열을 얻어 한국, 중국, 일본 옴개구리 개체군을 통합적으로 비교한 결과, 한국과 중국 개체군은 모두 일본 개체군과 유전적으로 뚜렷하게 구분되었다. 또한, 한국과 중국 옴개구리는 함께 단계통군을 형성하는 것을 확인하였고, 총 198개 하플로타입(Haplotype)을 발견하였다. 그 중 하플로타입 9는 대표적인 하플로타입으로서 중국 지린성(동모식표본, KU641020) 및 랴오닝성과 남한 21곳에서만 관찰되는 것으로 파악되었다. 본 연구결과와 기존 연구들을 종합적으로 고찰해 볼 때, 한국 옴개구리는 중국 옴개구리와 함께 학명 G. emeljanovi에 속하는 동일종으로 취급하는 것이 타당하리라 사료된다. 한편 일본 G. rugosa는 중국 G. tientaiensis와 함께 측계통군(paraphyletic taxon)을 형성하는 것을 확인하였다. 한국 옴개구리 개체군을 분석한 결과, 한국 옴개구리는 두 개의 아계통군, A1과 A2로 나뉨을 확인하였다. 아계통군 A1은 경상도 중북부 지역, 아계통군 A2는 그 외 대부분의 내륙 지역에 분포하며 경상도 남부 일부 지역에서 공서지역이 확인되었다. 또한, Barrier test를 시행하여 두 아계통군이 이소성을 형성하는 지역 사이에 유전적 장벽이 존재함을 확인하였고 이는 소백산맥과 남부의 지맥이 지리적 장벽을 형성하여 영향을 미친 것으로 사료된다. 두 아계통군이 분화한 원인을 알아보기 위해 확산경로를 추정하는 네 가지 가설을 수립하고 MANTEL test를 실시하여 각 가설을 비교하였다. 그 결과, 독립된 각 민물수계 내에서 확산한다는 가설(가설2)과 마지막 최대 빙하기(LGM, last glacial maximum) 동안 연장 형성된 고대 민물수계를 통해 확산했다는 가설(가설3)에서 유의미한 상관관계를 확인하였다. 연안 및 기수지역을 통해 이동할 수 있다는 가설(가설1)과 직선거리로 가까운 지역으로 확산한다는 가설(가설4)에서는 낮은 상관관계를 확인하였다. 개체군 확장 시점은 아계통군 A1이 약 46,000년 전, 아계통군 A2가 약 58,000년 전인 것으로 계산되었다. 따라서 두 아계통군 모두 제4기(Quaternary) 후기 홍적세(Late Pleistocene)에 개체군 확장이 시작된 것으로 추정되었다. 위 연구결과와 선행된 한반도의 지사학적 연구를 종합하여 한국 옴개구리의 진화역사 추론을 시도했다. 한국 옴개구리는 한반도 남부를 동북~서남 방향으로 가로지르는 소백산맥과 경상남도 중부지역을 나누는 수도지맥, 비슬지맥을 지리적 장벽으로 삼아 현재 두 아계통군으로 나뉜다. 중신세(Miocene) 동안에 형성된 산맥들은 한반도 민물수계 형성에 직접적인 영향을 미쳤으며, 민물수계는 홍적세(Pleistocene)를 거치면서 수계형태가 안정된 것으로 알려져 있다. 특히 소백산맥으로 분리된 낙동강 수계의 고립은 독립된 민물수계 내 확산에 의존하는 한국 옴개구리가 두 아계통군을 분화시키는 역할을 했을 가능성이 크다고 사료된다. 또한, 홍적세(Pleistocene) 동안 서해, 남해, 대마도 인근 동해 지역에서 반복적으로 형성된 육지와 민물수계는 중국을 비롯한 한반도의 G. emeljanovi와 일본의 G. rugosa 사이의 종분화 뿐만 아니라 각 종 내 아계통군 형성에도 밀접한 영향을 미친 것으로 판단된다. 결론적으로 본 연구결과 한국 옴개구리는 두 개의 아계통군이 존재하며 유전적으로 일본 G. rugosa와 뚜렷하게 다른 종으로 분화했음을 확인하였고, 중국 G. emeljanovi와 단계통군을 형성함을 확인하였다. 또한, 한국 옴개구리가 독립된 민물수계 내 확산을 통해 진화해왔으며 후기 홍적세의 기후 및 해수면 변동으로 인해 지리적으로 분리된 두 개의 아계통군으로 분화되었음을 추정하였다. 따라서 본 연구에서 한국 옴개구리 학명은 G. emeljanovi로 사용함이 더 합리적임을 제시하였고, 한국 G. emeljanovi에서 2개의 아계통군과 일본 G. rugosa에서 3개의 아계통군을 확인하였으며, 이들의 확산과 분화과정을 추론함으로써 진화역사에 대한 기초자료를 제공한 데 의의가 크다고 판단한다. 그러나 연구결과 추풍령 지역과 양산단층대 지역에서 한국 G. emeljanovi의 두 아계통군이 모두 서식하는 공서지역이 발견되었고, 이 지역에 대한 추가적인 관찰과 연구를 제안한다.Wrinkled frogs belong to the genus Glandirana that includes five species: Glandirana emeljanovi, Glandirana rugosa, Glandirana tientaiensis, Glandirana minima, and Glandirana susurra. Even though only a single species of wrinkled frogs is known to inhabit South Korea, there has been confusion on the exact classification of the species; it is described as G. rugosa or G. emeljanovi depending on the authors’ preference without sound evidence. According to original records, G. rugosa inhabiting Japan were designated as syntype and G. emeljanovi discovered at Imienpo station, Heilongjiang Province, China, were designated as holotype. In previous studies, South Korean wrinkled frogs are divided into two sublineages; they are genetically distinct from G. rugosa and are monophyletically related to G. emeljanovi. Nevertheless, because of the limitations in comparing South Korean wrinkled frog populations with a few individuals from China or Japan, accurate phylogenetic relations could not be determined. Therefore, this study used phylogenetic methods to compare and analyze samples from three wrinkled frog populations of South Korea, China, and Japan representing most of their range and attempted to infer the phylogeographic divergence and evolutionary history of South Korean wrinkled frogs. In this study, G. tientaiensis of the same genus and Rana huanrensis, Sylvirana guentheri, and Pelophylax nigromaculata of the same suborder Raninae were used as outgroups. We used the sequences of five mitochondrial loci (cytochrome b, 817 bp; D-loop, 765–774bp; 12S rRNA, 823–828bp; tRNA-val, 69–71bp; 16S rRNA, 62 bp). In total, we collected 319 wrinkled frog specimens; 304 individuals from 93 localities in South Korea; 2 from 1 locality in China; 13 from 3 localities in Japan. In addition, a sequence (KU641020) from one individual in Jilin, China, and four sequences (LC536281–LC536284) from NCBI GenBank were used as a homoeotype of G. emeljanovi and representatives of each regional group in Japan, respectively. Comparative analyses performed using a total of 2630 bp sequences from the South Korean, Chinese, and Japanese wrinkled frog populations revealed that the South Korean and Chinese populations formed a monophyletic taxon and both were genetically differentiated from the Japanese populations (G. rugosa). A total of 198 haplotypes were discovered in all the populations, of which haplotype 9 was the most common haplotype and was detected only at 21 localities in South Korea and in Liaoning and Jilin Provinces of China. When the results of this and previous studies were compared, South Korean wrinkled frogs were found to be identical to Chinese G. emeljanovi; hence, the nomenclature of South Korean wrinkled frogs as G. emeljanovi was judged to be reasonable. Furthermore, populations of G. rugosa were shown to be paraphyletic with G. tientaiensis. Phylogenetic analyses also revealed that wrinkled frogs in South Korea were divided into two sublineages, A1 and A2. Sublineage A1 was distributed in the north central region of Gyeongsang Province and was separated from the distribution of sublineage A2 in South Korea. A few sympatric areas were detected in the southern part of Gyeongsang Province. The results of barrier test showed the presence of genetic barriers between regions where allopatry was established between the two sublineages. As per this test, the Sobaek Mountain Range and the southern Sudo and Biseul ridge lines were assumed to function as geographic barriers for two sublineages. We performed MANTEL test to determine the dispersal history by comparing four hypotheses based on dispersal mechanisms. Wrinkled frogs in South Korea had significantly positive correlation with dispersal via independent freshwater streams (hypothesis 2) and paleostreams (hypothesis 3). Conversely, low level of correlation was found for the other hypotheses suggesting unlikely dispersal via coastlines (hypothesis 1) and direct dispersal (hypothesis 4). The time of population expansion was about 46,000 years ago (YA) for sublineage A1 and 58,000 YA for sublineage A2. Thus, population expansion of the two sublineages in South Korea was estimated to have occurred during the late Pleistocene of Quaternary. We attempted to infer the evolution history of South Korean wrinkled frogs by combining the results of previous historical geologic studies focusing on the Korean Peninsula. South Korean wrinkled frogs diverged into two sublineages owing to geographic barriers. These barriers are formed by the Sobaek Mountain Range that stretches northeast to southwest of the southern Korean Peninsula and the Sudo and Biseul ridge lines dividing the middle region of South Gyeongsang Province. Geological topology was formed by weathering and erosion. The formation of freshwater streams in the Korean Peninsula was shown to be mostly affected by mountain range formation during the Miocene, and its pattern was stabilized during the Pleistocene. In particular, Nakdong watershed basin isolated by the Sobaek Mountain Range could affect the divergence of the two sublineages of South Korean wrinkled frogs that depend on dispersal within independent freshwater streams. Moreover, the formation of land and freshwater streams on the East Sea near Tsushima Island, the Yellow Sea, and the South Sea were assumed to influence not only the speciation of G. emeljanovi and G. rugosa, but also the formation of sublineages within each species. In conclusion, we revealed that South Korean wrinkled frogs were clearly differentiated as distinct species from Japanese G. rugosa and formed a monophyletic lineage with Chinese G. emeljanovi. We showed that South Korean wrinkled frogs dispersed by independent freshwater streams and then diverged into two allopatric sublineages due to the changes in climate and sea level. Thus, this study suggests the rational basis of using G. emeljanovi as the species name for South Korean wrinkled frogs and provides information on their evolutionary history by inferring the dispersal and divergence processes of two sublineages of South Korean wrinkled frogs and three sublineages of Japanese wrinkled frogs. However, further studies are required for detailed genetic monitoring of the subpopulation in sympatric areas that were discovered in Chupungryeong and Yangsan fault in our study.Abstract 4 General Introduction 13 Nomination of Wrinkled Frogs 13 Morphology and Life Cycle of Wrinkled Frogs 14 Behavior of Wrinkled Frogs 16 Physiology of Wrinkled Frogs 17 General Purpose of Research 18 CHAPTER 1. The taxonomic status of South Korean wrinkled frogs of the Genus Glandirana (Anura: Ranidae) 19 1-1. Introduction 19 1-2. Material and Methods 22 Sampling Sites and Collection 22 DNA Extraction, polymerase chain reaction, and Sequencing 22 Sequence Alignments and Phylogenetic Analysis 23 1-3. Results 26 Phylogenetic lineage compositions 26 1-4. Discussion 35 CHAPTER 2. Dispersal history of wrinkled frogs in South Korea (Glandirana emeljanovi) determined using phylogeographic inference 37 2-1. Introduction 37 2-2. Material and Methods 39 Sampling and DNA extraction 39 Polymerase chain reaction and Sequencing 40 Demographic History 40 Divergence Patterns within the Korean Populations 41 2-3. Results 43 Dispersal history estimates 43 2-4. Discussion 51 Dispersed via independent freshwater streams 51 Genetic and geographic barriers 51 Historical dispersal reconstruction 53 References 56 Appendix 1. A list of specimens used in this study 63 Appendix 2. Primers used in this study 68 국 문 초 록 69 Acknowledgement 73Maste

행동적 항상성 조절의 신경회로: 섭식 행동과 체온조절 행동 중심으로

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 자연과학대학 협동과정 뇌과학전공, 2022. 8. 김성연.Maintaining physiological conditions (e.g., nutrients, water, and body temperature) within a narrow range is a distinct quality of living organisms. Among them, animals utilize diverse behaviors to suffice materials in need to maintain internal stability, called homeostasis. As such, understanding the neural mechanisms for behavioral regulations of homeostatic conditions has been a key interest in neurobiology and physiology. However, despite the importance of this question, neural processes underlying some of the fundamental behaviors for maintaining organismal homeostasis are still elusive. In this dissertation, I describe the data revealing neural circuit mechanisms underlying two basic behaviors for regulating homeostasis: ingestive and thermoregulatory behaviors. Chapter one of this dissertation briefly overviews the origin of the homeostasis concept and provides a short historical perspective on studying neural processes for behavioral regulation of homeostasis. Chapter two describes a molecularly defined neural population in a hindbrain area called the parabrachial nucleus for monitoring and suppressing ingestion and demonstrates a gut-to-brain neural circuit spanning from the peripheral sensory ganglia to the hypothalamus for mechanosensory feedback control of ingestion. Chapter three describes a parabrachial-to-hypothalamic neural circuit for thermoregulatory behaviors and the neural coding of motivational aspects of thermal stimuli by a subpopulation of hypothalamic neurons. Chapter four describes a summary of the data presented in this dissertation and provides directions for further investigations. Together, this dissertation presents studies on understanding neural circuit mechanisms underlying fundamental behaviors for regulating crucial homeostatic conditions, including energy, fluid, and body temperature.영양분과 체온 등 체내 환경을 일정 수준으로 유지하는 성질인 항상성은 생명체의 중요한 특징이다. 여러 생물 종 중에서 특별히 동물들은 행동을 통해 자신의 필요를 채워 체내 항상성을 유지하는데, 따라서 항상성을 유지하기 위한 동물 행동을 매개하는 신경 기작을 이해하는 것은 신경생물학 및 생리학의 오랜 과제였다. 수십 년에 걸친 연구들로 많은 부분이 밝혀졌으나, 몇몇 근본적인 항상성 유지 행동을 매개하는 신경회로 기작은 여전히 알려지지 않고 있었다. 본 연구는 섭식 행동과 체온 유지 행동을 조절하는 데 관여하는 새로운 신경회로 기작을 밝힘으로써, 항상성 유지의 신경학적 원리에 대한 이해를 넓히는 것을 목표로 한다. 1장에서는 항상성 개념의 형성과 그 이후 이어진 항상성 조절 신경 기작에 관한 연구의 역사를 간략히 살펴보고자 한다. 2장에서는 소화관의 물리적 감각 신호를 이용하여 섭식을 모니터링하고 이에 따라 음식물의 섭취를 조절하는 후뇌부 신경세포 집단과, 그 집단을 중심으로 말초 신경절에서 시상하부까지 이어지는 장-뇌 신경회로에 관한 연구를 기술한다. 3장에서는 다양한 체온조절 행동에 필수적인 시상하부 신경 집단과 이를 중심으로 체온 조절 행동을 매개하는 신경회로 기작에 관한 연구를 기술한다. 4장에서는 본 논문에 기술된 연구 결과를 간략히 정리하고 그 의의에 관해 살펴본다. 본 연구들은 섭식 행동과 체온 조절 행동을 매개하는 신경회로 기작에 관한 새로운 이해를 더함으로써, 생명 유지에 필수적인 항상성 조절 행동의 신경학적 기반을 완전히 밝히는 데 기여할 것으로 기대한다.Chapter 1. Introduction 1 Chapter 2. A neural circuit mechanism for mechanosensory feedback control of ingestion 6 Chapter 3. A forebrain neural substrate for behavioral thermoregulation 80 Chapter 4. Conclusion 167 Bibliography 173 Abstract in Korean 186박

Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Non-alcoholic Fatty Liver Disease

비알코올 지방간질환 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은 비만 및 당뇨병의 증가와 맞물려 최근 한국을 포함한 전 세계적으로 유병률이 증가하고 있으며 간세포암종의 주요 원인으로 알려져 있다.1,2 현재 NAFLD 가이드라인에서는 간경변증이나 진행성 간섬유화 등 고위험군에서만 간세포암종 감시를 권고하고 있으나,3 NAFLD 환자에서 간섬유화가 진행 되지 않아도 간세포암종이 발생하는 경우도 많아 간섬유화가 심하지 않은 NAFLD 환자들에 대해서도 적절한 간세포암종 감시의 필요성이 제기되고 있다. 이에 Bianco 등4은 간내 지방 함량과 연관성이 있다고 알려진 PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7, 그리고 HSD17B13 등의 다섯 가지 유전변이들을 이용하여 개발한 다중유전자 위험점수 (polygenic risk score, PRS)를 통해 NAFLD 코호트와 일반 인구집단 코호트를 대상으로 간세포암종 발생 위험도 예측 모델을 제시하였다.ope

Preventive effect of empagliflozin and ezetimibe on hepatic steatosis in adults and murine models

Background: Even though many oral glucose-lowering or lipid-lowering agents have already been reported to improve hepatic steatosis to some degree, which drug had a more beneficial effect on hepatic steatosis among those drugs has not been precisely explored. We analysed the effect of empagliflozi, a selective sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, and ezetimibe on developing hepatic steatosis. Methods and results: Using 4005,779 patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) or dyslipidemia provided by the Korean National Health Insurance Service (NHIS) between January 2015 and December 2015, we analyzed the odds ratio (OR) of fatty liver development (fatty liver index [FLI] >60). Additionally, we examined the metabolic effects of ezetimibe and empagliflozin in mice fed with a choline-deficient high-fat diet, mimicking the features of human NAFLD. The experiment for agents was performed for the non-alcoholic fatty liver (NAFL) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) mouse models independently. In the NHIS data, ORs for the development of fatty liver were significantly lower in all treatment groups than in the reference group, which did not receive ezetimibe or empagliflozin. (Ezetimibe therapy; OR=0.962, empagliflozin therapy; OR=0.527, ezetimibe plus empagliflozin; OR=0.509 compared to reference therapy). Unlike non-alcoholic steatohepatitis mouse model, ezetimibe, empagliflozin, and combination therapy also reduced liver steatosis in the non-alcoholic fatty liver mouse model. Conclusions: Compared with other agents, empagliflozin and/or ezetimibe treatment reduced the risk of developing hepatic steatosis. Our data suggest that empagliflozin or ezetimibe can be primarily considered in type 2 DM or dyslipidemia patients to prevent hepatic steatosis.ope

Microbiome analysis reveals that Ralstonia is responsible for decreased renal function in patients with ulcerative colitis

ope

척추 신경초종 수술후 신경근 절제에 의한 신경학적 결손의 위험도

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :의학과 신경외과학전공,1998.Maste

티타늄위에 마이크로-아크 산화와 전기 영동 증착법을 이용한 HATiO2 복합 코팅의 제조와 특성평가

학위논문(석사) --서울대학교 대학원 :재료공학부, 2007.Maste

표적형 나노 물질 기반 종양 미세 환경 조절 연구

학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과, 2021. 2. 오유경.Modulation of tumor microenvironment (TME) has begun to attract attention as a way to overcome the limitations of conventional anti-cancer and immunotherapy. As tumor closely interact with surrounding cells and factors in the entire process from initiation, progression to metastasis, the tumor microenvironment is a promising target for anti-cancer therapy. In particular, nanotechnology provides opportunities to regulate TME in that it can not only has the inherent features of tumor accumulation, but also can give a function to selectively target specific cells or factors. Through this, it is possible to distribute anti-cancer agents to the tumor specifically, or more sophisticated drug delivery in response to the tumor environmental factors can be achieved. Furthermore, by controlling the specific factors that dominate the characteristics of TME, comprehensive changes that can modulate the overall microenvironment can be induced. The subject of this doctoral dissertation is on direct or indirect modulation of TME using nanotechnology. In part I, three types of drug delivery system to modulate TME directly will be introduced. First, the light responsive material coated biopolymeric nanoparticle which can induce simultaneous chemotherapy and photothermal therapy was developed. Second, antibody loaded lipid-based drug delivery system capable of targeting specific receptors overexpressed in the TME was developed. Third, lipid-based nanoparticles that can be selectively activated by TME rich component was developed to achieve stimuli responsive drug delivery. In part II, in order to induce indirect TME modulation by regulating immune response of tumor tissue, the biopolymeric nanoparticle loaded with immune adjuvant was developed to induce effective anti-cancer effect and inhibition of metastasis. Lastly, TGF-b, the most important factor that suppresses the anti-cancer immune response was removed by lipid metal hybrid nanoparticles mediated CRISPR/Cas9 genome editing to reconstruct the immunity. The drug delivery technologies developed through this study have great potentials as a platform technology that can be combined with other TME modulating agents or treatments.종양 미세환경의 조절은 기존 항암치료 및 면역 요법의 한계를 극복하기 위한 방안으로 주목받기 시작했다. 종양의 발생부터 진행, 전이에 이르는 전 과정에서, 암세포는 주변 세포들 및 환경과 밀접한 상호작용을 이루게 되며 이는 암의 발달에 필수적인 요소로 작용하게 된다. 따라서, 이러한 종양 미세환경은 성공적인 항암 치료에 있어서 유망한 표적이 될 수 있다. 특히, 항암 치료를 위한 약물 전달 측면에 있어서, 나노 기술의 접목은 종양 미세환경을 효율적으로 조절할 수 있는 가능성을 제시할 수 있다. 종양 조직으로 선택적으로 축적될 수 있는 나노 입자의 고유한 특성을 활용하여 종양 조직에 특이적으로 약물을 분포시킬 수 있으며, 암세포의 표면에 과발현 되어 있는 인자를 선택적으로 인지할 수 있는 나노 입자를 통하여 특정 암세포를 표적화 할 수도 있다. 뿐만 아니라 종양 미세환경에 나타나는 다양한 자극 요인에 감응하여 약물을 전달하는 등 나노 기술은 다양한 방식의 항암 치료를 가능케 한다. 따라서, 이러한 나노 기술을 기반으로 종양 조직의 특성과 치료 목적에 부합하는 정교한 약물 전달기술을 구현할 수 있으며, 이는 종양 조직 내 특정 세포의 활성 또는 주요 인자발현 등으로부터 주요한 변화를 이끌어냄으로써 종양 미세환경 전반을 조절할 수 있다. 본 박사 학위 논문의 주제는 이러한 나노 기술을 활용하여 종양 미세환경을 직접적 또는 간접적으로 조절하는 것이다. 1부에서는 종양 미세환경을 조절할 수 있는 세가지 유형의 나노 약물 전달체가 소개된다. 첫째, 항암 화학 요법과 광열 요법을 동시에 유도할 수 있도록 광 감응성 소재를 코팅한 생체 고분자 기반 나노 입자를 개발하였다. 둘째, 종양 미세환경에 과발현 되어있는 특정 수용체를 표적할 수 있는 항체 탑재능 지질 기반 나노 입자를 개발하였다. 셋째, 종양 미세환경에 존재하는 특정 효소에 감응하여 종양 조직에서 특이적으로 활성화되어 암세포를 사멸시킬 수 있는 나노 입자를 개발하였다. 2부에서는 종양 미세환경에서 항암 면역 반응을 활성화시킬 수 있는 나노 약물전달체가 소개된다. 먼저, 종양 미세환경에서 억제되어있는 면역 활성을 자극할 수 있는 면역 보조제가 탑재된 생체 고분자 기반 나노 입자를 개발하여, 항암 면역능을 활성화시켜 효과적인 항암 효과를 달성하였고 이어서 암의 전이도 억제할 수 있었다. 마지막으로, 항암 면역 반응을 억제하는 주요 인자인 TGF-b를 종양 미세환경에서 유전자 편집 기술을 통하여 제거함으로써 전반적인 종양 면역 미세환경을 재구성하는 금속 하이브리드 나노 입자를 개발하였다. 본 학위 논문을 통하여 소개된 이러한 나노 기술은 다른 치료제 또는 종양 미세환경 조절제와 접목될 수 있는 플랫폼 기술로서 다양한 치료에 적용될 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있다.Abstract i Contents iii List of Figures v Chapter I. Overview 1 1.1. Introduction 2 1.2. Tumor microenvironment 5 1.3. Nanomaterials for tumor microenvironment targeting 10 1.4. Scope of the study 15 1.5. References 17 Chapter II. Safety and photochemotherapeutic application of poly(g-glutamic acid)-based biopolymeric nanoparticle 22 2.1. Introduction 23 2.2. Materials and methods 27 2.3. Results 33 2.4. Discussion 43 2.5. Conclusion 46 2.6. References 47 Chapter III. Staphylococcus aureus-mimetic control of antibody orientation on nanoparticles 51 3.1. Introduction 52 3.2. Materials and methods 54 3.3. Results 61 3.4. Discussion 71 3.5. References 74 Chapter IV. Prostatic acid phosphatase-actuated nanoparticles for tumor microenvironment-responsive drug delivery 77 4.1. Introduction 78 4.2. Materials and methods 81 4.3. Results 89 4.4. Discussion 97 4.5. Conclusion 100 4.6. References 101 Chapter V. Biomimetic polymeric nanoparticle-based photodynamic immuno- therapy and protection against tumor challenge 103 5.1. Introduction 104 5.2. Materials and methods 107 5.3. Results and discussion 115 5.4. Conclusion 132 5.5. References 133 Chapter VI. CRISPR/Cas9-mediated restructuring of tumor immune microenvironment for immunotherapy and prevention of metastasis 138 6.1. Introduction 139 6.2. Materials and methods 142 6.3. Results 152 6.4. Discussion 175 6.5. References 179 Chapter VII. Summary 182 7.1. Summary and conclusion 183 국문 초록 187 감사의 글 189Docto

나프탈렌에서의 화학적 이동 비대칭성에 관한 핵자기공명 연구

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :화학과 물리화학전공,1997.Maste

Experimental gastroschisis by fetal surgery in rabbit

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의학과 외과학전공,1997.Docto