Optimal Biological Dose for Molecularly Targeted Therapies

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열순환 처리가 산성 환경에서의 복합레진의 기계적, 화학적 변화에 미치는 영향

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 치과대학 치의과학과, 2023. 2. 조병훈.1. 목적 본 연구의 목적은 복합레진과 지오머가 산성환경에 장기간 노출되었을 때, 굽힘강도의 변화를 관찰하고, 화학적 분석을 통해 그 변화의 원인을 규명하고자 하였다. 2. 재료 및 방법 제작한 시편들(2 mm × 2 mm × 25 mm)을 두가지 환경(증류수[DW], pH 7.0; 코카콜라, pH 2.4-2.8) 에서 다양한 횟수로 열순환을 가하여 노화시켰다. 열순환 처리된 시편들에 대해 만능시험기(LF Plus, Lloyd Instruments, Fareham, UK)에서 4점 굴곡시험을 시행하였다. 압력을 받아 파절된 부위와 그 아래쪽부분을 주사전자현미경(SEM, Apreo S, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)으로 촬영하여 표면을 관찰하였다. 열순환 횟수(0회, 1만회, 5만회, 10만회)에 따라 총 네 번의 Fourier transform infrared spectroscopy(FTIR) 스펙트럼을 attenuated total reflectance(ATR) mode로 측정(FTIR-ATR, Spectrum 100, PerkinElmer, Waltham, MA, USA)하여 Z250의 흡수 스펙트럼의 변화를 관찰하였다. XPS(K-Alpha+, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) 분석은 화학적 변화를 비교하기 위해 파절이 일어나는 인장응력이 작용한 Z250의 바닥면에서 측정하였다. 굴곡강도 데이터는 3원 분산분석으로 통계적 분석 후 Tukey 사후검정을 시행하였다. 유의 수준은 5%로 설정하였다. 3. 결과 증류수 환경에서 Tetric N-Ceram과 지오머인 Beautifil II는 1만회 열순환 이후 굴곡강도의 변화는 없었으나, 이후 10만회까지 지속적으로 감소하였다(p<0.05). Z250의 초기 굴곡강도는 Tetric-N-Ceram과 Beautifil II의 굴곡강도에 비해 높지만, 5만회의 열순환까지 지속적으로 감소하지만(p<0.05), 이후 10만회까지 추가적 감소는 없었다. 콜라에서는 증류수에서와는 다르게 Tetric N-Cream과 Beautifil II는 1만회 열순환 이후 급격하게 굴곡강도가 감소하였다(p<0.05). 1만회까지 감소한 이후 10만회까지는 통계적 차이가 나는 변화는 없었다. 그러나 Z250은 10만회 열순환 이후 두 조건 모두에서 약간의 상승이 나타났다(p<0.05). SEM 촬영 결과, 열순환 횟수가 증가할수록 다공성이 증가하고 불규칙한 모양의 필러들이 더 많이 관찰되었다. 같은 횟수의 열순환을 했을 때, 증류수보다 콜라에서 더 많은 다공성이 관찰되었다. FTIR-ATR을 사용하여 3340 cm-1에서 관찰되는 하이드록실기와 1730-1700 cm-1 에서 관찰되는 에스터기의 변화를 관찰하였다. 증류수에서는 열순환 이후에도 별다른 변화가 관찰되지 않았다. 코카콜라에서는 열순환 이후 3340 cm-1 의 하이드록실기 피크가 3270 cm-1으로 이동하였고, 기존 피크보다 좀더 넓고 완만한 경사를 보였다. 1730-1700 cm-1에서 관찰되는 에스터기는 피크가 1733 cm-1로 이동하였고, 기존보다 좁고 날카로운 모양의 피크로 변화하였다. XPS에서는 열순환 이후 C=C 피크의 감소와 C-O 피크의 증가가 공통적으로 관찰되었다. 증류수에서 Si-O 피크는 Si-C 피크에 비해 점진적으로 증가하였으며 콜라에서는 Si-O 피크가 증가하지만, 점진적이지 않았고 10만회 이후에는 증류수와 비슷해졌다. 4. 결론 증류수에서 열순환을 시행하면, 미반응 단량체와 계면결착제가 씻겨나가고 다공성과 굴곡감도의 감소가 나타난다. 코카콜라에서는 산성환경이 레진기질의 에스터기에 가수분해를 촉진시켜 더 많은 다공성을 나타내고 더 빠른 굴곡강도의 감소가 나타난다.Objectives. This study investigated the aging effects of long-term exposure to acidic beverages on the flexural strength (FS) and chemical reactions of two resin-based composites (RBCs, Tetric N-Ceram bulkfil and Z250) and one giomer (Beautifil II). Materials and Methods. The specimen bars (2 mm × 2 mm × 25 mm) were aged at various levels of thermocycling (TC, 0, 10,000, 50,000, and 100,000 cycles) in two beverages with different pH values (distilled water [DW], pH 7.0; Coca-Cola, pH 2.4-2.8). The aged specimens were subjected to a 4-point bending test. A compressive load was applied using a universal testing machine (LF Plus, Lloyd Instruments, Fareham, UK) at a crosshead speed of 0.5 mm/min. A scanning electron microscopy (SEM, Apreo S, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) was used to observe the edge adjacent to the fracture margin on the bottom surface under tension and the fractured surface of the specimen bars. Fourier transform infrared spectroscopy in attenuated total reflectance mode (FTIR-ATR) spectra were recorded for Z250 only using an FTIR system (Spectrum 100, PerkinElmer, Waltham, MA, USA). The absorption spectra of each cured specimen were measured four times of TC. X-ray photoelectron spectroscopy (XPS, K-Alpha+, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA) analysis was performed to compare changes in the chemical characteristics on the bottom surface of the Z250 specimens under tension between neutral DW and acidic Coca-Cola. The FS data were analyzed using three-way analysis of variance with the post hoc Tukey test and t-test at a significance level of a=0.05. Results. In DW, the FS of an RBC, Tetric N-Ceram Bulk fill, and a giomer, Beautifil II, did not decrease until 10,000 cycles, but significant decreases were observed at 50,000 cycles in both products (p<0.05). Although the initial FS of the other RBC, Z250, was higher than those of Tetric N-Ceram Bulk fill and Beautifil II, the FS of Z250 decreased continuously until 50,000 cycles (p<0.05), followed by no additional decrease until 100,000 cycles. In Coca-Cola, the FS of all materials decreased more rapidly than in DW from 10,000 cycles (t-test, p<0.05). Thereafter, until 100,000 cycles, the FS of Beautifil II and Tetric N-Ceram did not show any statistically significant decrease. However, Z250 showed an increased FS at 100,000 cycles in both aging solutions (p<0.05). In the SEM images, as the number of cycles increased, irregularly-shaped larger fillers and more pores were observed on the surfaces of the specimens. For the same number of cycles, more pores were observed in Coca-Cola than in DW. The changes of the hydroxyl group observed at 3340 cm-1 and the ester group observed at 1730-1700 cm-1 were observed using FTIR-ATR. In DW, no significant change was observed even after TC. In Coca-Cola, the hydroxyl group peak of 3340 cm-1 shifted to 3270 cm-1 after TC, showing a wider and gentle slope than the before. The easter group observed at 1730-1700 cm-1 has a peak shifted to 1733 cm-1, and has changed to a narrower and sharper peak than before. In XPS, a decrease in the C=C peak and an increase in the C-O peak were commonly observed after TC. In DW, the Si-O peak gradually increased compared to the Si-C peak, and in Coke, the Si-O peak increased, but not gradually, and after 100,000 times, it became similar to that of DW. Conclusion. When TC was performed in DW, unreacted monomers and coupling agent were washed out, which caused porosity and reduced FS. In Coca-Cola, acidic conditions accelerated removal of the matrix through the hydrolytic reaction at the ester groups, resulting in more porosity and a faster decrease in FS than in DW.I. Introduction 1 II. Materials and Methods 6 1. Sample preparation 6 2. Flexural strength test 8 3. SEM analysis 9 4. FTIR-ATR analysis 9 5. XPS analysis 10 6. Statistical analysis 10 III. Results 11 1. Flexural strength 11 2. SEM analysis 13 3. FTIR-ATR analysis 14 4. XPS analysis 15 IV. Discussion 16 V. Conclusion 28 References 29 Tables & Figures 38 국문초록 51박

The Settlement Pattern Changes of Nam-Gang River Area in the Late Mumun Period

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 인문대학 고고미술사학과(고고학전공), 2022.2. 김장석.This study focuses on changing the settlement patterns of the Late Mumun Period around Nam-gang River in South Korea. To propose more defined explanation for the changing patterns, it will reconsider the previous studies based on typological methods because the change of settlement patterns cannot be explained by those methods. In Mumun Period, Songguk-ri culture is one of the most important point to classify the Early and Late Mumun periods because it includes the whole change of material cultures like houses and potteries. Before the Songguk-ri culture, rectangle-shaped pit houses with fire pit and patterned bowl-shaped potteries such as rim-perforated and double-rim with diagonal line potteries were dominated. But after the Songguk-ri culture, the house changed to the square-shaped or circle-shaped houses, and the potteries changed to jar-shaped with plain patterned potteries. This kind of change means not only the changes of material culture, but also the advance of the social complexity involving from starting rice cultivation and producing surplus and dividing the household or labor unit. However, this kind of changes related to the social complexity has only been discussed in the south-western part of Korea. Otherwise, in the south-eastern part of Korea, researchers mainly focused on what kinds of house types appeared and how many kinds of house types can be divided after Songguk-ri culture is settled. Even though the many possibilities of changes and advances of social complexity in the south-western part can happen, they have not been discussed. To solve this problem and start discussions of social complexities by settlement patterns, this study makes an alternative way to explain the changes of settlement patterns. This study especially focuses on the settlement pattern changes in Nam-gang River area which is the western area of the south-western part in Korea near to Songguk-ri culuture’s main cities, For the reexamination of the previous studies, the Songguk-ri type houses in Nam-gang River area are categorized by shape types and internal types because they assume that the each house type can be related to a certain time period. But the result of the analyses, any shape type of houses cannot be specified with any internal type of houses. Also, the associated potteries in each house types are analyzed that any associated pottery types cannot be specified with any house types. Moreover, it has to be explained the dramatic changes and population moves if we set the time periods based on the previous typological methods. But if the region is divided into two parts, the main stream and the branches, the overlapped houses and C-14 dating data show that the circle-shaped house can occur after square-shaped houses in the branches. Based on the settlement pattern analysis, the circle-shaped houses are distributed outskirt of the gathered area of square-shaped houses, and circle-shaped houses are dominated in the settlement in the branches. Therefore, in the first stage of the Late Period, square-shaped houses are mainly settled in the main stream area. Then, circle-shaped houses started to settle in the outskirt area of the settlement in the main stream area and to spread in the new settlements in the branches in the second stage. The GIS analysis also shows the pattern changes of two stages. This result is differentiated from the previous studies which have to explain the dramatic changes of settlements and population. Instead, this study shows the development of the settlement and its system. In the second stage of the Late Period, as the settlement is spread to the branches, the settlement system and social complexity can be advanced simultaneously.본 연구에서는 남강유역의 무문토기시대 후기 취락이 어떻게 변화하였는지를 대안적 편년안을 통해 밝혀 보고자 한다. 기존의 후기 주거지의 형식분류를 통한 변동과정을 재검토하고, 대안적 편년안을 제시함으로써 후기 취락의 변동과정을 주변지역과 주변취락 간 연계될 수 있도록 설명안을 제시해보고자 한다. 무문토기시대의 물질문화 변동에서 가장 두드러지는 변화는 송국리문화의 등장으로 볼 수 있으며, 송국리문화의 등장을 중심으로 시기를 전기와 후기로 구분해볼 수 있다. 무문토기시대 전기의 물질문화가 평면 장방형에 노지가 설치된 주거지와 돌대문, 이중구연단사선문, 공렬문 등 유문양의 발형토기가 중심이 되었다면, 후기 송국리문화의 등장으로 평면 방형 혹은 원형에 중심수혈과 주공이 설치된 주거지와 외반구연 옹형토기가 중심이 되는 새로운 문화로 변화하게 된다. 하지만 송국리문화 등장은 단순히 새로운 물질문화가 등장하는 것을 의미하는 것이 아닌 수도작의 전환, 잉여발생, 가구분화 등 다양한 사회복합화 과정이 수반된다는 점에서 더 큰 의미를 가진다. 하지만 이러한 송국리문화의 등장과 이와 연계된 사회복합화 과정에 대한 논의는 호서와 호남지역을 중심으로 이루어져왔다. 그에 비해 영남지역에서는 송국리문화의 사회적 변화에 대한 연구보다는 호서지역에서 발생한 송국리문화가 어떤 경로를 통해 유입되었으며, 송국리식 주거지의 어떤 형식이 등장하는지에 대해서만 논의가 진행되면서 영남지역에서 송국리문화의 등장으로 나타날 수 있는 다양한 사회복합화 과정에 대한 논의가 제한적으로 이루어질 수밖에 없었다. 또한 영남지역에서의 전개된 송국리취락의 양상이 주거지의 형식변화에 따라 단절적으로 해석됨으로써 취락변동 과정이 명확하게 제시되지 못하고 있으며, 호서지역 등 다른 지역과 연계될 수 있는 설명안이 제시되지 못하고 있다. 이를 극복하기 위해서는 형식분류에 의한 단계적 편년안에서 벗어나 보다 연결적인 관점에서 취락의 변동양상을 파악하고, 이를 통해 취락체계의 형성과정을 설명할 수 있어야 할 것이다. 따라서 본고에서는 영남지역에서 가장 이른 시기 송국리문화가 유입된 것으로 보고 있는 남강유역의 취락변동 양상에 주목해보고자 한다. 남강유역에서 확인되는 송국리식 방형과 원형 주거지의 세부형식별 시간적·공간적 관계가 어떻게 설정될 수 있는지 재검토하고, 후기 취락체계의 변화과정에 대한 설명안을 제시해보고자 한다. 이를 위해 남강유역의 후기 주거지를 형식분류하고, 공반되는 토기와 중복관계, 방사성탄소연대 자료 등을 종합적으로 분석해보았다. 먼저 주거지의 평면형태와 내부구조에 따른 형식 분류 결과, 주거지의 평면형태의 변화에 따른 내부구조의 차이는 확인되지 않는다. 이는 기존 연구와 같이 내부구조의 퇴화 등에 따른 시간성을 방형→원형으로의 평면형태 변화와 연결시킬 수 없을 것으로 판단된다. 공반토기의 양상 또한 주거지 형식별로 명확하게 나타나지 않는다. 전기부터 확인되는 공렬문토기의 비율은 주거지의 평면형태나 내부구조에 따라 큰 차이를 보이지 않고 있어 공렬문토기의 비율이 주거지 형식의 시간성을 반영한다고 볼 수 없을 것으로 판단된다. 또한 형식별로 단계를 설정할 경우 급격한 취락의 해체와 이주 등의 취락변동을 설명해야한다는 점에서 기존 편년안에 대한 재검토가 필요할 것으로 보인다. 다만, 주거지 중복관계와 방사성탄소연대 자료를 통해서는 방형과 원형주거지의 선후관계가 확인되고 있어 등장 시점의 차이는 있었을 것으로 보인다. 이를 통해 송국리식 주거지의 등장을 기준으로 후기를 I기와 II기로 구분한다면, 후기 I기 방형 주거지 단독기와 II기 방형+원형주거지 병행기 설정이 가능하다. 또한 남강 유역의 취락을 본류역과 지류역에 입지한 취락으로 나누어 본다면, 진주 대평리, 평거동, 초전동, 초장동, 산청 하촌리, 신연리 유적 등 본류역에 입지한 대형 취락유적에서는 방형 주거지의 비율이 높게 나타난다. 이에 비해 지류역에 입지한 취락에서 원형주거지의 비율이 높아지며, 본류역에 입지한 취락에서도 원형 주거지가 방형 주거지 중심구역에서 벗어난 외곽에 배치되는 양상을 보인다. 따라서 후기 I기 방형 주거지가 남강의 본류역을 중심으로 취락을 대규모로 형성되기 시작하였고, 후기 II기 원형 주거지의 유입으로 기존 방형 주거지 중심 취락은 보다 확장되고, 기존에 포화된 중심지역에서 벗어난 외곽지역으로 새로운 취락들이 확산되었을 것으로 볼 수 있다. 이러한 양상을 보다 객관적인 수치로 비교하기 위해 GIS 분석법 중 KDE와 Moran’s I 분석을 통해 후기 I기와 II기의 중심지 형성 양상을 비교하였다. 후기 I기 대평리 등 남강본류역에 위치한 취락들에서 중심지가 형성되며, 후기 II기 남강 지류역으로 중심지가 확산되는 양상을 보인다. 후기 II기를 원형 주거지단독시기로만 볼 경우 기존 방형 주거지취락의 급격한 해체와 이주가 이루어져야 한다는 점에서 방형+원형 주거지가 함께 나타나는 양상으로 해석해야할 것으로 판단된다. 따라서 보다 연결적인 관점에서 남강유역의 취락변동을 해석한다면, 후기 I기 전기부터 중심지를 형성하던 남강본류역에서 송국리문화의 등장에 따라 방형 주거지가 등장하면서 대규모 취락이 형성되기 시작하였다고 볼 수 있다. 가장 대규모 취락인 진주 대평리 유적을 중심으로 평거동, 초전동, 초장동, 산청 하촌리, 신연리 등 남강 본류역과 인접하여 취락이 형성된다. 후기 II기 들어서는 원형 주거지가 새롭게 등장함에 따라 후기 I기에 형성되었던 취락은 확장되고, 주변지역으로도 취락이 확산되었을 것으로 보인다. 그에 따라 남강 본류역에서 남강 지류역까지 취락이 확산되었으며, 이러한 확산과정 속에서 남강유역의 후기 취락 체계도 보다 확장되었을 것으로 보인다. 후기 I기→II기로 변화과정은 시기에 따른 단절적인 양상이 아닌 연결적인 과정에서 이루어졌다고 볼 수 있으며, 사회복합화 과정과 함께 취락체계의 확장이 이루어졌다고 볼 수 있다.목 차 I. 서론 1 II. 남강유역 무문토기시대 취락연구 검토 3 1. 연구사 검토 3 1) 송국리유형 취락연구 3 2) 영남지역 송국리유형 취락 연구검토 6 3) 남강유역 취락연구 검토 8 2. 남강유역 후기취락 연구의 한계와 본고의 목적 10 3. 연구대상 및 방법 11 1) 주거지 및 토기 형식 13 2) 방사성탄소연대 활용 15 3) GIS 활용 16 III. 남강유역 후기 취락의 시간적 위치 18 1. 형식 분류 및 분석 기준 18 2. 취락별 주거지 형식 분포 21 1) 진주지역 취락 22 2) 산청, 의령지역 취락 27 3) 남강유역 주거지 분류 결과 29 3. 주거지 출토 공반토기 분석 31 1) 진주지역 32 2) 산청, 의령지역 34 3) 공반토기 분석결과 37 4. 중복 주거지 분석 42 1) 대평리 어은2, 옥방 3,5지구 42 2) 대평 옥방 1,2,7,9지구 42 3) 귀곡동 대촌, 상촌, 평거동 유적 43 4) 가호동 유적 44 5) 초전동, 초장동 유적 46 6) 산청 하촌리, 매촌리 유적 46 7) 중복주거지 검토 결과 46 5. 방사성탄소연대 측정 주거지 검토 47 1) 방사성탄소연대 분포 47 2) 주거지형식, 토기형식, 중복주거지, 탄소연대 분석 결과 49 IV. 남강유역 후기 취락의 공간적 분포 51 1. 남강유역 후기 취락별 분석 51 1) 대평리 유적 51 2) 평거동 유적 53 3) 초장·초전동 유적 54 4) 산청 하촌리·신연리 유적 56 5) 그 외 지류역 56 2. 남강유역 후기 취락의 형성과 확산 57 3. 남강유역 취락 GIS 분석 59 1) GIS 분석방법 59 2) 전기 주거지 GIS 분석 62 3) 후기 I기 취락 GIS 분석 63 4) 후기 II기 취락 GIS 비교분석 65 V. 남강유역 후기 취락의 형성 68 1. 기존 단계적 편년안에 따른 취락 변천안 69 2. 편년 재고를 통한 대안적 취락 변천안 71 1) 취락별 변동 양상 71 2) 시기별 변동 양상 74 VI. 결 론 76 77 Abstract 79 부록 81석

An investigation of the traditional algorithm-based designs for phase 1 cancer clinical trials

The primary aim of a phase 1 cancer clinical trial is to determine the maximum tolerated dose of a new drug. Although the continual reassessment method is shown to have better operating characteristics than traditional designs, traditional designs are still widely used in practice. Kang and Ahn (1) developed an algorithm to compute the exact distribution of the maximum tolerated dose (MTD) in traditional designs with dose deescalation and investigated the expected toxicity rate at the MTD with the algorithm. In this paper, using the exact formulae derived by Lin and Shih (2), we study the expected toxicity rate at the MTD and the expected number of patients with toxicity and patients required when the hyperbolic tangent and the logistic functions are used as the unknown dose-toxicity curves. We consider the expected toxicity rate both without and with dose deescalation. No further study was done before in cases where dose level zero is chosen as the MTD. Since, in real practice, dose levels are lowered for adjustment and a new trial is conducted when dose level zero is decided as the MTD, we also incorporate this dose adjustment

The expected toxicity rate at the maximum tolerated dose in bridging studies in Alzheimer&amp;amp;apos;s disease

A bridging study has been recommended to determine the maximum tolerated dose in Alzheimer&amp;amp;apos;s disease patients, because the maximum tolerated dose in the Alzheimer&amp;amp;apos;s disease patient population versus the normal population can vary greatly. Although bridging studies in Alzheimer&amp;amp;apos;s disease have often been conducted, it is surprising to note that very little is known about the statistical properties of the studies. For example, even how toxic the maximum tolerated dose is has not been examined. In addition, both the number of patients needed and the number of patients who will experience the toxicity cannot be predicted either. In this paper, we examine the exact statistical properties of a fixed-dose panel design which is frequently used in bridging studies in Alzheimer&amp;amp;apos;s disease. We introduce the formulas for the overall toxicity rate at the maximum tolerated dose, the expected number of patients who will experience the overall toxicity, and the expected number of patients in the bridging studies in Alzheimer&amp;amp;apos;s disease. The exact statistical properties of bridging studies depend on the unknown dose-toxicity curve. In this paper, we assume the logistic and the hyperbolic tangent functions as the true dose-toxicity curves, because the two families of functions seem to include most practical dose-toxicity curves. Based on the assumptions we investigate extensively the exact statistical properties of the bridging studies in Alzheimer clinical trials. The investigation shows that the expected toxicity rate at the maximum tolerated dose ranges from 18% to 30%. All rights reserved. Copyright © 2005 Drug Information Association, Inc

New confidence intervals for the difference between two proportions in two-sample correlated binary data

Asymptotic confidence intervals for the difference between two proportions have been well developed in two-sample correlated binary data. But, the coverage probabilities of such asymptotic confidence intervals are much smaller than the nominal level in small samples, because the asymptotic confidence intervals rely on the large sample theory. The aim of this paper is to construct new confidence intervals whose performance is better than the existing confidence intervals in small samples. Assuming the beta-binomial model, we derive the Edgeworth expansion of the studentized test statistic. Then, we propose new confidence intervals by eliminating the skewness in the Edgeworth expansion. We conduct simulation studies to compare the new confidence intervals with the existing confidence intervals. © 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved

The size of the Cochran-Armitage trend test in 2 × C contingency tables

Although a number of studies showed that the Cochran-Armitage trend test does not preserve the nominal level, it is applied to only small sample cases, because the studies were conducted in small samples by simulation. Little is known about maintenance of the nominal level in infinite samples. Theoretical proof is needed to extend the results in small samples obtained by simulation into those in infinite samples. The purpose of this study is to investigate the sizes and the type I error rates of the Cochran-Armitage trend test, theoretically and numerically. Especially, we showed that the size (the supremum of the type I error rates over the nuisance parameter space) of the Cochran-Armitage trend test in large samples is always greater than or equal to the nominal level. That is, we proved limn {long rightwards arrow} ∞ sup0 &amp;amp;amp;lt; p &amp;amp;amp;lt; 1 h (p, n) ≥ α, where h (p, n) is the type I error rate of the Cochran-Armitage trend test depending on both the sample size n and the nuisance parameter p (common success rate). The essential idea of proof is to investigate the type I error rate when the Poisson approximation to the binomial distribution is more appropriate than the normal approximation. We further showed that the inequality holds strictly in many cases by computing the large-sample lower bounds of the sizes which are strictly greater than the nominal level. Then, the relationship between the large-sample lower bounds and the actual sizes in moderate sample sizes are investigated. Especially, the actual sizes in moderate sample sizes were computed by complete enumeration which does not involve any error. We also examine the properties of the sizes and the patterns of the type I error rates. © 2006 Elsevier B.V. All rights reserved

Conditional Exact Tests for Dichotomous Data in the Comparison of Two Treatments with One Control Group

When we compare two treatments with one control group for dichotomous data whose response rates are expected to be small, Dunnett&amp;amp;apos;s test based on the large sample theory is unreliable. Hence, exact tests that are reliable in the cases of either small response rate or small samples need to be developed. In this article, we investigate the exact unconditional powers of the three exact tests (the two-step closed Fisher&amp;amp;apos;s exact test, the exact conditional Dunnett test, and the new conditional exact test proposed here). The exact unconditional power is computed based on complete enumeration. In many phase 3 clinical trials, two possible optimal doses from phase 2 clinical trials are expected to be more promising than the control. Therefore, the response rates of two possible optimal doses are greater than that of the control group. In such cases, we show that the new exact test is more powerful than the other two exact tests. © 2008, Drug Information Association. All rights reserved

Exact Tests for Epidemiological Risks under Independent Negative Binomial Sampling for Rare Events in Clinical Trials

2times2 contingency tables are frequently obtained from independent binomial sampling. However, when the probabilities of the outcome of interest are small, we may use independent negative binomial sampling in which sampling stops after a predetermined number of the outcome of interest occurs. The obtained 2times2 contingency tables are likely to be unbalanced, and the asymptotic tests could be unreliable. In this article, we develop exact conditional tests for the risk difference, the risk ratio, and the odds ratio in 2 times 2 contingency tables obtained from independent negative binomial sampling. We investigate the exact unconditional powers of the exact tests. The main advantage of exact test is that it is guaranteed to control type I errors under the nominal level unconditionally. © 2008, Drug Information Association. All rights reserved