DNA甲基化在阿片类物质戒断后复吸中的作用

毒品在我国危害巨大。复吸是药物依赖的主要特征之一，也是治疗药物依赖要解决的主要问题。海洛因依赖患者在急性戒断之后漫长的稽延戒断期的症候群包括对药物的渴求、睡眠障碍以及消极情绪等与复吸密切相关。动物研究表明药物戒断之后，药物或戒断诱发的神经适应性变化并没有停止或恢复正常，而是仍在持续发展中，这些动态变化可能与药物依赖的高复吸率息息相关。目前认为药物诱导的基因表达的改变可以解释药物依赖这一异常持久的行为异常，而DNA甲基化在基因表达调控中发挥重要作用。近期的研究表明在成年后的神经系统，DNA甲基化呈现动态调节，而且在记忆过程中发挥重要作用。现在有少数文献报道了滥用性药物改变DNA甲基化状态，因此本项目采用全基因组微阵列芯片及基于高通量测序仪的基因组功能区DNA甲基化检测方法，从全基因组水平阐述DNA甲基化机制在阿片类物质潜伏心理渴求中的作用，为从全基因组水平上阐明阿片类物质的复吸机制奠定基础

核因子（NF-κB）在海洛因成瘾中的作用

药物成瘾是一种慢性复发性脑病，反复使用滥用性药物诱导异常持久的药物奖赏性记忆，药物诱导的基因表达的改变可以解释成瘾这一异常持久的行为异常，而基因表达受一系列的DNA结合蛋白也就是转录因子的调控。核因子（NF-κB）是一种可诱导的转录因子，近期研究发现NF-κB参与突触可塑性以及学习记忆过程，过度表达ΔFosB的小鼠以及慢性给予可卡因均可诱导伏隔核NF-κB的活性升高，而且伏隔核过度表达ΔFosB的小鼠NF-κB及相关蛋白均上调，提示NF-κB可能是ΔFosB的下游靶基因。本项目利用海洛因自身给药/条件性位置偏爱等动物模型，采用分子生物学以及神经药理行为学方法，对NF-κB在海洛因成瘾记忆的形成、唤起、再巩固以及戒断后成瘾行为复建过程中的作用进行系统研究；并利用基因芯片技术，确定与海洛因成瘾相关的NF-κB的靶基因，为进一步研究NF-κB的作用机制奠定基础

表观遗传修饰在应激诱发抑郁症中的作用

应激可以对个体的生理和行为产生负面影响,甚至导致抑郁症,但病因机制尚不清楚。近年来许多研究发现应激导致的表观遗传修饰变化影响抑郁症的发生。表观遗传是指DNA序列不发生变化,但基因表达却发生了可遗传的改变。应激引起的HPA轴、单胺类递质、BDNF三个方面的表观遗传修饰的变化,在抑郁症发生中发挥重要作用。最后提出了目前表观遗传机制研究的局限性和未来研究热点。</p

表观遗传激活的海马ASCT2通过调节D-丝氨酸参与抑郁样行为

　　抑郁症是一种严重的精神疾病,也是导致失能的重要原因之一.D-丝氨酸作为一种谷氨酸受体的共激动剂,其抗抑郁作用越来越受到关注.然而,它的作用机制却不清楚.ASCT2 是一种Na+依赖的D-丝氨酸受体转运体.慢性社会挫败应激是目前应用广泛的动物应激模型.我们的研究发现小鼠经历社会挫败应激之后,海马的D-丝氨酸水平升高,而ASCT2 水平降低.RNA干扰降低海马ASCT2水平或者给予外源性D-丝氨酸可以减轻由于慢性社会挫败应激导致的社会回避行为以及行为绝望.进一步的研究发现ASCT2 的上调是受其启动子区的组蛋白乙酰化水平调控的,而其启动子区的DNA 甲基化水平没有参与这一过程.免疫组织化学染色显示二者在形态上的共存关系,ASCT2 对D-丝氨酸的再摄取也被体内及体外的实验的结果所证实.我们的研究结果提示社会挫败应激之后,表观遗传激活的海马ASCT2 上调导致D—丝氨酸水平的下调,继而引起社会回避行为以及行为绝望.目前调节D-丝氨酸水平被认为是治疗NMDA 受体功能异常的可能的策略之一,因而抑制D-色氨酸的再摄取可能是治疗抑郁症的潜在方法

THE EFFECT OF RUNNING -WHEEL ON THE ESTABLISHMENT, EXTINCTION AND REINSTATEMENT OF MORPHINE CONDITIONED PLACE PREFERENCE IN MICE

目的:研究转轮运动对小鼠吗啡条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)的建立、消退及重建的影响。方法:每次吗啡CPP训练之后,均将动物置于特制的带有转轮的饲养笼内6 h;在CPP测试之后,动物每天在训练箱中自由穿梭,进行CPP消退训练;待CPP消退之后,皮下注射(sc)10 mg.kg-1吗啡点燃。结果:非转轮运动组和转轮运动组的小鼠经过吗啡CPP训练后,在伴药箱的时间较训练前均显著增加(P0.05)。sc吗啡点燃后,非转轮运动组CPP能够重建,而转轮运动组CPP未能重建;结论:转轮运动对吗啡CPP的建立及消退均没有影响,但可以抑制吗啡CPP的重建。Objective： To detect the effects of running - wheel on the establishment, extinction and reinstatement of morphine CPP in mice. Methods： The animals were put into the special cages with running - wheel apparatus 6 h after morphine CPP training. After the post - conditioning test of CPP, the mice were trained for extinction of morphine CPP by allowing the animals to run cross the CPP chambers freely. Subcutaneous injection of morphine（ 10 mg · kg^-1） was used to reinstate the morphine CPP after its extinction. Results：After morphine CPP training, the time spent in the morphine - paired chamber increased significantly in both running - wheel group and non - running - wheel group compared with that in the pre-conditioning test（P 〈0. 001）, but there was no significant difference between the two groups（P 〉 0.05）. In addition, there was no difference between the two groups at extinction training stage （P 〉 0. 05）. However,the extinguished CPP could be reinstated in non- running- wheel group, but not in running- wheel group in priming test. Conclusion.： Running -wheel inhibited the reinstatement of morphine CPP ,whereas had no effects on the establishment and extinction of morphine -induced CPP. KEY WORD

A study on depression-and anxiety-like behavior in left-and right-handed mice

目的通过小鼠模型来研究利手是否与抑郁和焦虑样行为有关。方法利用利爪行为测定装置测试了20只C57BL/6J雄性小鼠,共得到12只有明显用爪偏好的小鼠,其中左利爪6只,右利爪6只,对其进行自发活动和强迫游泳以及高架十字迷宫行为测试,观察两组小鼠在各项测试中的表现。结果自发活动测试显示左右利爪小鼠的移动距离和时间差异均无统计学意义;强迫游泳实验中左右利爪小鼠的不动时间的差异无统计学意义;高架十字迷宫实验中,左利爪小鼠进入开放臂的时间明显比右利爪小鼠长【左利爪(47.5&plusmn;8.689)s vs右利爪(26.53&plusmn;2.414)s,P&lt;0.05】,差异具有统计学意义。结论提示右利爪小鼠较左利爪小鼠更易出现焦虑样行为,但不同利爪小鼠的抑郁样行为没有差异。</p

NFκB调控可卡因行为敏化的BDNF机制

目的:探讨脑源性神经营养因子(BDNF)是否作为核因子NF-&kappa;B的靶基因,参与NF-&kappa;B对可卡因行为敏化的影响。方法:建立NF-&kappa;B抑制剂DDTC作用下的小鼠可卡因诱导行为敏化模型,用Real-time PCR检测海马、前额叶皮质、伏隔核中Bdnf的表达。结果:可卡因可诱导伏隔核和海马(而非前额叶皮质)中Bdnf的上调,而在DDTC的作用下,总Bdnf及BdnfⅣ在伏隔核、海马和前额叶皮质中分别表达下调、不变和上调。结论:在不同的脑区NF-&kappa;B作用的机制可能不同,在伏隔核中,Bdnf可能作为NF-&kappa;B的靶基因参与可卡因行为敏化的形成。&nbsp

BDNF WAS INVOVLED IN ＲEGULATION OF COCAINE INDUCED LOCOMOTOＲ SENSITIZATION BY NF － κB

目的:探讨脑源性神经营养因子(BDNF)是否作为核因子NF-&kappa;B的靶基因,参与NF-&kappa;B对可卡因行为敏化的影响。方法:建立NF-&kappa;B抑制剂DDTC作用下的小鼠可卡因诱导行为敏化模型,用Real-time PCR检测海马、前额叶皮质、伏隔核中Bdnf的表达。结果:可卡因可诱导伏隔核和海马(而非前额叶皮质)中Bdnf的上调,而在DDTC的作用下,总Bdnf及BdnfⅣ在伏隔核、海马和前额叶皮质中分别表达下调、不变和上调。结论:在不同的脑区NF-&kappa;B作用的机制可能不同,在伏隔核中,Bdnf可能作为NF-&kappa;B的靶基因参与可卡因行为敏化的形成。&nbsp;</p

Gene Expression Profiling of Mice Spinal Cords with Spina Bifida after Maternal Exposure to Retinoic Acid

关于维甲酸胚胎病理学的研究很多,维甲酸受体在器官发生、发育及神经管闭合过程中发挥重要作用。但维甲酸影响这些过程的机制还不清楚。在本研究中,我们发现,小鼠怀孕8天时,给予母体连续3次维甲酸灌胃,将导致胎儿脊柱裂,发生率为96.77%。本研究应用微阵列技术,在维甲酸诱导的脊柱裂小鼠胎儿的脊髓组织中发现了134个差异表达在1.5倍以上的基因。基因富集分析显示,母亲暴露于维甲酸导致的胎儿脊柱裂,与促凋亡和抗凋亡、细胞增殖、迁徙、细胞骨架成分以及细胞或局部粘附等基因功能簇相关,提示这些细胞成分和生物学的功能缺陷促使脊柱发育异常。我们的研究提供了脊柱裂的全基因组基因表达模式,有助于理解神经管缺陷的病因和病理学。</p