A multimechanistic antibody targeting receptor-binding sites potently cross-protects against influenza B viruses

流感病毒HA是研制流感药物和流感疫苗的重要靶标，但HA具有高度变异性，如何在高变异HA中找到不变之处，即高度保守表位，是研制流感特效药物和广谱疫苗的关键。近年来国外报道的流感HA广谱中和单抗的识别位点均在较为保守的HA茎部区，而针对流感病毒与细胞受体结合部位的HA头部区尤其是RBS区，一直未能发现广谱中和抗体。夏宁邵教授团队通过探索多种免疫策略和筛选策略，成功筛选出一株广谱中和单抗12G6，识别一个位于HA头部RBS上的全新保守性表位。体外实验显示12G6人源化改造的C12G6抗体能高效中和1940-2016年间世界各地历年流行的代表三个遗传变异亚系的18个乙型流感病毒代表株对细胞的感染，并能保护小鼠致死性感染，治疗效果显著优于已报道的代表性抗体以及抗流感药物；C12G6与“达菲”联合用药具有明显的协同效果。此外，雪貂感染模型的预防和治疗效果进一步证实了C12G6作为抗体药物的治疗潜能。研究还显示该表位是病毒感染复制的关键表位，该位点的突变会造成病毒毒力显著下降。最后，研究揭示了C12G6通过五种不同的抗病毒作用机制发挥作用，提示其高效的抗病毒活性得益于多机制协同效应，这也是目前国内外第一次发现一个流感抗体能通过如此全面的抗病毒机制发挥作用。 该发现为研制能抵抗各种变异株的乙型流感特效治疗药物和通用疫苗带来新希望。 该研究工作依托分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室（厦门大学）、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心、厦门大学养生堂生物药物联合实验室完成。陈毅歆副教授、夏宁邵教授为该研究论文的共同通讯作者。在读博士研究生沈晨光、陈俊煜、李睿、王国松和硕士研究生张梦娅等为共同第一作者。【Abstract】Influenza B virus causes considerable disease burden worldwide annually, highlighting the limitations of current influenza vaccines and antiviral drugs. In recent years, broadly neutralizing antibodies (bnAbs) against hemagglutinin (HA) have emerged as a new approach for combating influenza. We describe the generation and characterization of a chimeric monoclonal antibody, C12G6, that cross-neutralizes representative viruses spanning the 76 years of influenza B antigenic evolution since 1940, including viruses belonging to the Yamagata, Victoria, and earlier lineages. Notably, C12G6 exhibits broad cross-lineage hemagglutination inhibition activity against influenza B viruses and has higher potency and breadth of neutralization when compared to four previously reported influenza B bnAbs. In vivo, C12G6 confers stronger cross-protection against Yamagata and Victoria lineages of influenza B viruses in mice and ferrets than other bnAbs or the anti-influenza drug oseltamivir and has an additive antiviral effect when administered in combination with oseltamivir. Epitope mapping indicated that C12G6 targets a conserved epitope that overlaps with the receptor binding site in the HA region of influenza B virus, indicating why it neutralizes virus so potently. Mechanistic analyses revealed that C12G6 inhibits influenza B viruses via multiple mechanisms, including preventing viral entry, egress, and HA-mediated membrane fusion and triggering antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and complement-dependent cytotoxicity responses. C12G6 is therefore a promising candidate for the development of prophylactics or therapeutics against influenza B infection and may inform the design of a truly universal influenza vaccine.This research was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (31670934 and 81371817), the Ministry of Science and Technology of the People’s Republic of China (2011ZX09102-009-12 and 2012DFH30020), the Research Grants Council of the Hong Kong Special Administrative Region (7629/13M, 17103214, and 17154516), and a sponsored research agreement from Sanofi Pasteur. 研究工作得到了香港大学新发传染病国家重点实验室和赛诺菲巴斯德公司的技术支持和帮助，获得国家自然科学基金、新药创制国家科技重大专项、科技部对港科技合作项目等课题资助

技术、制度、文化、研究:“四位一体”高校学生工作模式的建构与反思

高校学生工作始终贯穿着学校、学工、学生和学术4个理论维度,它们在不同历史时期扮演不同的角色。应对现阶段高校学生工作的机遇与挑战,必须积极探索符合社会历史趋势和个体发展需求的学生工作方式。高校“TPCS”模式坚持“以生为本”理念,以技术手段为途径、规章制度为基础、文化内涵为灵魂、学习研究为保障,是一种发展性学生工作模式。学生工作越来越个别化、人性化、专业化、职业化,这是由“以生为本”的本质要求决定的。因此,只有对“以生为本”不断地进行理解和实践,高校学生工作才能在履行管理使命的同时,对学生产生超越于工作范围和时代局限的教育影响,这也是新时期学生工作应有的使命感和追求方向

Deduction of the global density of the plasmasphere reconstructed from the observation images using computer tomography technique-Incomplete projection data

在用计算机断层成像方法由EUV观测图像重建等离子体层全球密度分布时,地球的遮挡和有限角度都会导致投影数据不完备,从而无法精确重建出等离子体层的密度分布.本文针对该问题,提出一种基于图像总变差极小化的代数迭代算法.通过重建等离子体层投影数据缺失最为严重的中心子午面,证明该算法能够显著提高重建图像的质量.并且在IMAGE卫星仅能达到90°的有限投影角度下,此算法重建图像的相关系数可达0.760,而代数迭代算法的相关系数仅为0.696