Transkranieller Ultraschall und dreidimensionale Bewegungsanalyse zur Identifikation einer Risikogruppe für Morbus Parkinson

Die einstmals unflexible Krankheitsdefinition des Morbus Parkinson ausschließlich über klinisch sichtbare Bewegungsauffälligkeiten wie Rigor, Tremor oder Bradykinese ist mit besserem Verständnis der Pathogenese und Nachweis von Prodromalsymptomen und Risikofaktoren ins Wanken geraten. So widmet sich diese Arbeit als Erstuntersuchung einer Längsschnittstudie der Möglichkeit der Erkrankungsfrüherkennung. Neben einer Parkinsonkohorte und gesunden Kontrollen wurde auch eine Risikogruppe (RG) für das idiopathische Parkinson-Syndrom (PD) untersucht. Die 21-köpfige Risikokohorte setzt sich aus Probanden zusammen, die neben einer hyperechogenen Substantia nigra mindestens zwei weitere anerkannte Prodromalmarker wie z.B. eine Hyposmie oder eine positive Familienanamnese für die Parkinson’sche Erkrankung aufweisen. Gestützt durch eine dreidimensionale Bewegungsanalyse und dem klinischen Ergebnis eines Geruchstests (Sniffin‘ Sticks), beurteilte ein Klassifikator in einem ersten Schritt selbstständig das Bewegungsmuster der Probanden und teilte ihnen entweder das Gütesiegel „parkinsonassoziiert“ (mov+) oder „nicht-parkinsonassoziiert“ (mov-) zu. Während alle Kontrollprobanden als mov- und 14 der 15 Parkinsonpatienten als mov+ gewertet wurden (Sensitivität 93%, Spezifität 100%), zeigte sich in der Risikogruppe eine Aufspaltung: 14 Probanden (66.6%) entsprachen dem parkinsonassoziierten (RGmov+), sieben (33.3%) dem nicht-parkinsonassoziierten Bewegungsmuster (RGmov-). Der Vergleich der beiden Subgruppen (RGmov+ und RGmov-) bezüglich ihrer klinischen Charakteristika ergab, dass die RGmov+ zusätzlich zu dem parkinsonassoziierten Bewegungsbild eine Störung der höheren Exekutivfunktionen und Psychomotorik aufwies (Trail Making Test B, p=0.046). Die beiden Subgruppen der Risikokohorte unterschieden sich jedoch nicht hinsichtlich ihrer hyperechogenen Substantia nigra im transkraniellen Ultraschall, der klinischen Bewertung der Motorik, der Geruchsleistung, dem Vorliegen vegetativer Funktionsstörungen, dem Auftreten und Schweregrad depressiver Symptome oder Schlafstörungen. Die Ergebnisse belegen, dass die quantitative Bewegungsanalyse einen wertvollen Beitrag zur Früherkennung des PD leisten kann. In dieser Arbeit konnte die Validität des angewandten methodischen Ansatzes verifiziert werden, PD Patienten konnten von Kontrollen mit einer hohen diagnostischen Trennschärfe unterschieden werden. Darüber hinaus ist es gelungen eine heterogene Risikokohorte für PD weiter einzugrenzen. Die vorliegende Arbeit stützt die Annahmen des Braak-Modells, indem eine aufsteigende Pathologie im Hirnstamm mit dem Schweregrad der klinischen Ausprägung postuliert wird. Wir stellen die Hypothese auf, dass Personen der RGmov+ im Vergleich zur RGmov- eine raschere Progression parkinsonspezifischer Symptome aufweisen und somit in einem kürzeren Zeitraum einen PD ausbilden. Zudem ist es denkbar, dass die RGmov- trotz vorhandener Risikomerkmale für PD im Vergleich zur RGmov+ über die Zeit seltener an PD erkranken wird. Diese Annahmen können jedoch nur in der geplanten Längsschnittuntersuchung bewiesen werden

Verlaufsuntersuchung zur Evaluation des subkortikalen und kortikalen dopaminergen Stoffwechsels mittels (123I)FP-CIT SPECT in der Frühphase des Idiopathischen Parkinsonsyndroms

In der vorliegenden Längsschnittstudie wurden 14 Probanden mit einem diagnostizierten IPS (Alter = 64,5 Jahre, Männer = 64,3%) sowie 17 Probanden mit einem definierten Risikoprofil (Alter = 62 Jahre, Männer = 76,5%) aus Risikomerkmalen und Prodromalmarkern untersucht. Personen der Hochrisikokohorte (HR) wiesen alle eine Hyperechogenität der Substantia nigra im Transkraniellen Ultraschall auf und hatten entweder mindestens ein IPS spezifisches motorisches Frühzeichen (Hypo-, Bradykinese, Rigor oder Ruhetremor) oder zwei der folgenden Marker: eine Hyposmie (< 75% Riechleistung im Sniffin‘ Sticks 12 Test), einen klinisch determinierten einseitig verminderten Armschwung, eine mindestens einmalige depressive Episode im Leben oder eine positive Familienanamnese für ein IPS. Alle Personen erhielten eine 40-minütige [123I]FP-CIT-Einzel-Photonen-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT)-Messung (Siemens Symbia® SPECT Imager, Deutschland mit Doppelkopf-Gamma-Kamera) mit 185 Mega-Becquerel intravenös injiziertem radioaktivem Tracer. Für einzelne Personen der Hochrisikokohorte konnte eine progrediente Einschränkung der motorischen Funktion bzw. der Riechleistung nachgewiesen werden

Hyperechogenität der Substantia nigra: Prävalenz und Assoziation mit kardiovaskulären Risikoprofilen

Unter dem Einfluss des demographischen Wandels hin zu einer immer älteren Bevölkerungsstruktur, ist mit einer starken Zunahme altersabhängiger, neurodegenerativer Erkrankungen, wie dem idiopathischen Parkinson-Syndrom (PD) und der Alzheimer-Demenz (AD), zu rechnen. Der Früherkennung dieser neurodegenerativen Erkrankungen kommt deshalb eine wachsende Bedeutung zu. In den letzten Jahren konnten bereits motorische, nicht-motorische und bildgebende Marker für die präklinische bzw. prämotorische Phase dieser neurodegenerativer Erkrankungen identifiziert werden. Als wichtiger Vulnerabilitätsfaktor für PD hat sich eine Hyperechogenität der Substantia nigra (SN+) in der transkraniellen Sonographie (TCS) herausgestellt, die mit einem mehr als 17-fach erhöhtem Risiko assoziiert ist an PD zu erkranken. Da jedoch anzunehmen ist, dass nicht jeder Mensch mit einer SN+ PD entwickelt, erscheint es vielversprechend Kombinationen unterschiedlicher Prämarker für die Etablierung einer Screeningbatterie in Risikokohorten neurodegenerativ gesunder Probanden zu untersuchen. Welche Ausprägung kardiovaskuläre Risikofaktoren und -profile in Risikokohorten für PD vorliegen und welche Rolle sie für die Frühdiagnostik spielen könnten, wurde bisher nicht untersucht. Die vorliegende Studie untersuchte deshalb die Prävalenz einer hyperechogenen SN und betrachtet zum ersten Mal die Assoziation zu kardiovaskulären Risikoprofilen in einer Kohorte neurodegenerativ gesunder Probanden mit und ohne Risikofaktoren für neurodegenerative Erkrankungen. Das Studienkollektiv rekrutierte sich aus der TREND- und der PRIPS-Studie und umfasste für die vorliegenden Untersuchungen 889 Probanden. Es wurden eine Anamnese bezüglich kardiovaskulärer Risikofaktoren, eine transkranielle Sonographie (TCS) zur Detektion der Echogenität und Fläche der SN sowie die Messung der Intima-Media-Dicke (IMD) der Arteria carotis communis dextra durchgeführt. Die Informationen über kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden weiterhin im Sinne eines Scores als vaskulärer Belastungsindex (VBI) ausgewertet. Die Prävalenz einer SN+ war mit dem Ultraschallsystem ACUSON Antares in der populationsbasierten PRIPS-Kohorte etwas geringer als in einer Vorstudie mit dem Ultraschallsystem Sonoline ELEGRA. Der Grenzwert für eine SN+ war mit dem erstgenannten Gerätetyp höher, was auf eine bessere Auflösungsfähigkeit zurückzuführen sein könnte. In der TREND-Risikokohorte mit neurodegenerativen Prämarkern war eine SN+ etwa doppelt so häufig wie in der populationsbasierten PRIPS-Kohorte. Kardiovaskuläre Risikofaktoren waren in der TREND-Kohorte seltener, die Intima-Media-Dicke geringer als in der PRIPS-Kohorte. Lediglich arteriosklerotische Vorerkrankungen wurden in der TREND-Kohorte häufiger angegeben. In der Einteilung in Risikokategorien nach SN-Echogenität zeigte sich ebenso eine Häufung von Arteriosklerose in der TREND-Gruppe mit SN+ und in dieser Gruppe auch höhere durchschnittliche IMD-Werte sowie eine höhere Rate an pathologischen IMD-Werten als in der normoechogenen und der hyperechogenen, populationsbasierten Gruppe. Die höhere Prävalenz einer SN+ in einer Kohorte neurodegenerativ gesunder Probanden mit Risikofaktoren für Neurodegeneration ist im Einklang mit Ergebnissen einschlägiger Studien. In einer Subgruppe mit annehmbar hohem Risiko für PD, suggeriert durch gemeinsames Vorliegen des Vulnerabilitätsmarkers SN-Hyperechogenität und neurodegenerativer Prämarker, ergeben sich zudem klinische und sonografische Hinweise auf arteriosklerotische Veränderungen größerer Gefäße. Die Messung der IMD könnte folglich ein wertvoller Indikator subklinischer Großgefäßpathologien und eines assoziierten Phänotyps in einer Subgruppe von PD sein. Weitere Studien sind notwendig um zu aufzuklären, ob eine klinisch asymptomatische Arteriosklerose großer oder kleiner hirnversorgender Gefäße oder kardiovaskuläre Risikofaktoren im Allgemeinen den Beginn, den Phänotyp und/oder den Progress in einer Subgruppe von PD beeinflussen

Multimodale Langzeit-Verlaufsuntersuchung zur Detektion eines Parkinson-Syndroms bei Personen mit früherer Depression

Forschungsziel war es, eine Testbatterie zur Früherkennung eines idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) bei Patienten mit Depression zu entwickeln und etablieren. Die Depression stellt einen Risikomarker für das IPS dar. Es erfolgte eine Langzeit-Verlaufsuntersuchung der Probanden über 10 Jahre. Die Kombination aus klinischen Tests, transkranieller Hirnsonografie und anamnestischen Risikofaktoren ist nach unseren Ergebnissen ein vielversprechender Ansatz für zukünftige Screeninguntersuchungen

Transkranielle Sonographie bei Risikopatienten für die Parkinson-Erkrankung

Die TCS nimmt nun seit über 20 Jahren eine zunehmend wichtige, unterstützende Rolle bei sowohl der Diagnostik als auch der Früherkennung der Parkinsonerkrankung ein. Besonders die SN-Hyperechogenität hat sich als Risikofaktor zunehmend etabliert. Im Rahmen der ersten Runde der TREND-Studie wurden insgesamt 715 Probanden im Alter von 50 bis 80 Jahren per TCS an den Standorten Tübingen und Stuttgart untersucht, die entweder ohne Risikofaktoren für eine Parkinsonerkrankung waren oder die bereits etablierte Prodromalmarker wie Hyposmie, Depression und REM-Schlaf-Verhaltensstörung aufwiesen. Der Fokus lag dabei auf den TCS-Maßen SN-Echogenität, Status (durchgängig, unterbrochen, nicht vorhanden) und Echogenität der Hirnstammraphe und dem Diameter des 3. Ventrikels bzw. der Weite der Seitenventrikel. Männliche Probanden wiesen signifikant häufiger (p=0,028) das Kriterium SN+ mindestens einseitig auf (Fläche der Substantia nigra >0,24 cm²). Es zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen Alter und Größe der Fläche der SN. Die SN-Echogenität zeigte beim Vergleich zwischen den Kohorten und der Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede, auch gab es keine erhöhte Anzahl von Probanden mit SN+ bei allen Kohorten mit Risikofaktoren. Bei den Ventrikeln zeigten sich eine altersabhängige Zunahme der Weiten der Ventrikel und das Auftreten von weiteren Ventrikel bei Individuen mit Hyposmie. Individuen mit Depression und/oder Hyposmie wiesen signifikant häufiger eine hypoechogene Hirnstammraphe auf. Die beiden verschiedenen Methoden zur Bestimmung von Echogenität und Status der Raphe kommen zu ähnlichen Ergebnissen, struktureller Schaden und Hypoechogenität scheinen miteinander einher zu gehen, wobei die Bestimmung der Echogenität etwas präzisere Ergebnisse lieferte und auch gängigere wissenschaftliche Praxis ist. Zwischen den Standorten Tübingen und Stuttgart gab es Unterschiede bei den planimetrisch erhobenen Werten der Fläche der SN, die am ehesten auf einen technischen Fehler zurückzuführen sind. Der Versuch einer statistischen „Bereinigung“ des Fehlers mittels z-Wert-Standardisierung brachte jedoch keine anderen Ergebnisse im Hinblick auf die Korrelation der SN-Echogenität mit den demographischen und klinischen Parametern. Hinsichtlich der Echogenität der SN beschrieben andere Autoren bereits ein gehäuftes Auftreten bei Männern und einer Größenzunahme der SN im Alter. Jedoch fand sich auch bei den drei untersuchten Symptomen in anderen Arbeiten ein gehäuftes Auftreten von SN+, bzw. eine höhere Echogenität. Der Zusammenhang von Ventrikelweite mit dem Alter findet sich auch in anderen wissenschaftlichen Veröffentlichungen. Auch ein Zusammenhang der zwischen Hypoechogenität der Hirnstammraphe mit Depression ist vielfach vorbeschrieben. Es gibt allerdings bislang kaum Daten zu den Ergebnissen, dass die Individuen mit Hyposmie zum einen signifikant weitere Ventrikel aufwiesen und zum anderen mit einer Hypoechogenität der Raphe assoziiert waren. Die Gründe für die negativen Ergebnisse bezüglich der hypothetisierten SN-Hyperechogenität bei Risikopersonen liegen wohl vielschichtig. Neben den erwähnten technischen Problemen könnten Fehler bei der Zuordnung der Kohorten eine Rolle spielen. Nicht auszuschließen sind auch Fehler bei den Untersuchern oder bei der elektronischen Eingabe der Daten. Da die TREND-Studie longitudinal angelegt ist und alle zwei Jahre follow-up Untersuchungen durchgeführt werden, wird sich zeigen ob, vielleicht auch im Rahmen neuer Methoden und Technik (z.B: 3D-Sonografie), die Ergebnisse hinsichtlich der SN-Echogenität sich so bestätigen. Insgesamt kann die Studie dazu beitragen, Konzepte zu entwickeln, Risikopatienten für eine Parkinsonerkrankung präziser zu identifizieren und auf die lange Sicht Grundlage für mögliche therapeutische Frühinterventionen sein

Hyposmie in Assoziation zu Risikofaktoren und prodromal Markern für Morbus Parkinson in einer Population älter als 50 Jahre

Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass für die bestmögliche Aussage ob eine Person an einer Hyposmie leidet, der TDI-Wert herangezogen werden sollte und dieser durch Abgleich in der entsprechenden Altersgruppe korrigiert werden sollte. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Risikofaktoren bei Hyposmikern signifikant häufiger vorkommen, als bei Normosmikern. Es konnte kein Unterschied im untersuchten Probandenkollektiv bezüglich der Anzahl der prodromal Markergezeigt werden. Lediglich beider Variable der Obstipation konnte ein signifikant häufigeres Vorkommen in der Hyposmie-Gruppe gezeigt werden. Aus diesem Grund ist es wichtig die untersuchten Probanden longitudinal weiter zu beobachten und weiter zu untersuchen. So dass man ggf. im Verlauf die Veränderungen und ein häufigeres Aufkommen von weiteren prodromal Markern aufweisen kann

Quantitative Tests des statischen Gleichgewichts in der Prodromalphase des Parkinson-Syndroms

Das idiopathische Parkinson Syndrom (IPS) entwickelt sich bereits Jahrzehnte bevor eine klinische Diagnose möglich ist. Diese prodromale Phase stellt den Interessenschwerpunkt intensiver Forschung dar, die langfristig ermöglichen soll, anhand von Markern bzw. Parametern Hochrisikopersonen für ein IPS (HRP) bzw. diejenigen, die ein IPS entwickeln werden, von gesunden Kontrollen zu unterscheiden. In dieser prodromalen Phase finden sich u.a. motorische „Frühzeichen“, welche dem IPS vorangehen. Diese Veränderungen können mittels inertialer Sensorsysteme sensitiv, reliabel und valide erfasst werden und bieten als quantitative Messsysteme die Möglichkeit, subtile Veränderungen zu objektivieren. Die vorliegende Arbeit stellt die Anwendung zweier - mittels inertialer Sensoren erhobener - quantitativer Tests des statischen Gleichgewichts in der Prodromalphase des IPS vor. Dafür wurde das statische Gleichgewicht einmal an der selbstgewählten Mitte im Rahmen der TREND-Studie, sowie an der selbstgewählten Grenze der Stabilität in der PMPP-Studie untersucht. Des Weiteren beschreibt diese Arbeit deskriptiv die Ergebnisse der statischen Gleichgewichtstestung in der selbstgewählten Mitte von 7 Konvertierern bis zu 4 Jahre vor der klinischen Diagnose des IPS. Im Test des statischen Gleichgewichts an der selbstgewählten Mitte zeigten sich Unterschiede zwischen Probanden mit 0, 1, 2 Prodromalmarkern (PM) und IPS Patienten in den Parametern des Schwingungs- und Ausgleichverhaltens (Sway) Fläche und mittlere Leistungsdichte (MPF). Personen mit 3 PM unterschieden sich nicht signifikant von den IPS Patienten. Explorative Analysen zeigten Trends zur Unterscheidung der 3 PM Gruppe zu den Personen mit 0, 1 und tlw. 2 PM auf. Daraus ist zu folgern, dass die Testung des statischen Gleichgewichts an der selbstgewählten Mitte das Potential birgt, anhand einer Auswahl an Parametern, eine Unterscheidung zwischen Hochrisikopersonen für das IPS (HRP) und gesunden Kontrollen langfristig zu ermöglichen. Die deskriptiven Analysen der Sway Daten der 7 Konvertierer im Vergleich zu IPS Patienten mit kürzerem und längerem Krankheitsverlauf deuten eine lineare Veränderung der Parameter Fläche, Geschwindigkeit und MPF von prodromalem in Richtung klinisch evidentes IPS an. Die Parameter Beschleunigung und Jerk zeigen einen U-förmigen Verlauf an. Daraus ist zu folgern, dass eine Messung des Verlaufs der Erkrankung, anhand einer Auswahl von Sway Parametern, möglich ist. Weitere Untersuchungen und größere Stichproben sind notwendig, um nähere Aussagen über den Verlauf und die Bedeutung einzelner Parameter treffen zu können. Der Test der Funktionellen Reichweite (FR) unterscheidet für die erreichte Distanz zwischen gesunden Kontrollen und IPS Patienten. Werden die dabei erhobenen Sway Parameter im Sinne eines instrumentierten FR (iFR) als Test des statischen Gleichgewichts an den Grenzen der Stabilität erfasst, so unterscheiden sich Kontrollen und IPS Patienten in der Beschleunigung, sowohl in anterior-posteriore (AP) als auch mediolaterale (ML) Richtung. Werden diese und in Vorab-Analysen als bedeutsam ermittelten Werte in ein Modell zur Unterscheidung zwischen den Kontrollen und HRP herangezogen, so ergibt sich eine AUC von 0.77 mit einer Sensitivität von 77% und Spezifität von 85%. Daraus ist zu folgern, dass der iFR das Potential besitzt – zusammen mit weiteren Assessments – zur Unterscheidung von HRP und gesunden Kontrollen beizutragen. Unseres Wissens stellt dies die erste Arbeit über den Verlauf der Sway Parameter in der prodromalen Phase des IPS von 7 Konvertierern sowie die erstmalige Anwendung eines instrumentierten Tests der Funktionellen Reichweite dar. Die Ergebnisse zeigen, dass fordernde Gleichgewichtsaufgaben das Potential bergen, mittels inertialer Sensoren HRP von Kontrollen zu unterscheiden sowie Unterschiede detektieren zu können. Bereits jetzt sind mit dem iFR eine Unterscheidung mit mittlerer Sensitivität und Spezifität möglich. Die Integration, dieser mit weiteren Tests der Motorik sowie in Kombination mit weiteren PM und Risikomarkern (RM) zu einem Panel an Untersuchungen, bietet die Chance, HRP früher zu erkennen, longitudinal Veränderungen abzubilden und auf ihre Konsistenz zu überprüfen, sowie letztendlich Kohorten für die Testung von neuromodulatorischen / -protektiven Substanzen zu generieren. Schlussendlich stellt diese Arbeit den Ausgangspunkt für weitere quantitative Untersuchungen des statischen Gleichgewichts dar. Weitere, insbesondere longitudinale Untersuchungen sind nötig, um diese Ergebnisse zu replizieren und ihre Bedeutung im Rahmen der prodromalen Phase des IPS abzubilden.