Metody eksploracji baz danych w poszukiwaniu nowych reguł projektowania leków

The pharmaceutical industry has been one of the most lucrative business areas of all time. However, faced with numerous problems in recent years, it appears to be declining. Despite the use of the latest technology, there has been no significant improvement which would result in the implementation of new, better, and more innovative pharmaceuticals. The aim of this study was to optimize the database exploration and analysis methods in terms of determining trends in pharma R&D and to propose strategies to facilitate the process of drug development. This study shows the synergy between the numerous research methods in several scientific fields, such as chemistry, computer science, economics and pharmacy. Thus, the calculated chemical descriptors and economic parameters were used in statistical analysis. Moreover, comparative analysis of trends and developments, both in science and the pharmaceutical industry, has been presented. Thus, an effort was made to explain the role and impact of the market for the trends in pharma which could encourage changes in the drug structure. A population of FDA drugs were collected, characterized by drug-like and drug-age properties and additional implementation of the fragmentation algorithms helped to understand the topology of the investigated drug population. In summary, the analysis revealed many interesting trends in drug development in recent years. The study shed new light on the known methods for the design of active compounds

Ocena liganda jako potencjalnego leku na próbie wybranych baz wielkich danych

Pełne teksty dołączonych do pracy publikacji autorki, wg załączonej listy, dostępne są lokalnie w sieci bibliotek Uniwersytetu Śląskiego: http://www.bc.us.edu.pl/publication/22502Basically, molar or weight scales are typical representations of the properties measured for molecular ensembles (substances). This was recently extended by the so called single molecule biology. Here we compare a large property datasets including biological activity (ChEMBL, PubChem) analyzing their relation to the aforementioned representations. The question of the maximal potency of ligands inspired the development and application of ligand efficiency (LE) estimators in drug design. LE which is a ratio of IC50 to heavy atom counts (HAC) could be interpreted as a property representation type. Most often LE is analyzed as a function of HAC. Here LE is compared to the series of other properties of chemical compounds typically measured in the molar or weight scales. In the drug design literature LE has appeared controversial. This inspired the development of the new estimators: PLE, pPLE and SCORE which was described and analyzed in this work. LE could also be interpreted in a single molecule scale, defining a potency of a single HAC This represents a molecular fragmentation. The dual representation of chemical compounds by molecules and substances decides that uncertainty of such fragmentation. This uncertainty can be described by a paradox similar to the Zenon paradox referring to the uncertainty of the division of space and time

Analizy QSPR wielkich bibliotek związków chemicznych na przykładzie bazy danych Abamachem

Structure-activity relationship is an essential concept in chemistry guiding, for example, drug design. However, we need economics to fully understand the fate of drugs on the market. Quantitative structure-economy relationships (QSER) for a large dataset of a commercial building block library of over 2.2 million chemicals have been modeled and analyzed for the first time. Our study shows how data binning could be used as an informative method when analyzing big data in chemistry. The modeled molecular statistics shows that on average what we are paying for is the quantity of matter. The influence of synthetic availability scores is also revealed. Finally, we are buying substances by looking at the molecular graphs or molecular formulas. Thus, those molecules that have a higher number of atoms look more attractive and are, on average, also more expensive

Prediction and optimisation of protein-ligand affinities by integral equation theory

Das „three dimensional reference interaction site model“ (3D-RISM), hier insbesondere die Solvat-Solvat-Gleichung (uu), bietet Zugang zu atomweisen Beiträgen zum „potential of mean force“ (PMF). Das PMF setzt sich wiederum aus der direkten Wechselwirkung zwischen zwei Partnern und den durch die Solvatation vermittelten Beiträgen zusammen. Das PMF bietet zusätzlich Zugang zur freien Bindungsenthalpie, welche eine Schlüsselgröße für das Design neuer Moleküle in der Pharmazie ist. Diese Arbeit beschäftigt sich hauptsächlich mit der Berechnung freier Bindungsenthalpien mit dem 3D-RISM-Ansatz und Methoden des maschinellen Lernens. Die abgedeckten Themengebiete reichen somit von den grundlegenden Prinzipien der Thermodynamik, repräsentiert durch den 3D-RISM-uu-Ansatz, bis hin zu empirischen Modellen basierend auf modernen Verfahren des maschinellen Lernens. Diese werden vertreten durch „deep neural networks“ und „boosted regression trees“. Der erste Teil dieser Arbeit konzentriert sich auf die Vorstellung einer neuartigen Methode zur Bestimmung der Designrichtung im molekularen Raum. Dieses Werkzeug bezieht seine Information aus sogenannten „free energy derivatives“, welche relativ elegant und effizient innerhalb des 3D-RISM-uu Ansatzes definiert und berechnet werden können. Die dafür notwendigen theoretischen Grundlagen werden in dieser Arbeit gelegt und gleichzeitig wird eine Machbarkeitsstudie an dem gut charakterisierten 18-Krone-6-Ether-System durchgeführt. Diese Studie zeigt, dass sowohl experimentelle als auch theoretische Trends durch von 3D-RISM-uu berechnete PMFs und FEDs reproduziert werden können. Diese aussichtsreichen Ergebnisse wurden zum Anlass genommen, diese Methode auf zwei Protein-Ligand-Systeme anzuwenden. Hierfür werden die entsprechenden Ligandenatome nacheinander entweder in die apo-Bindetasche oder die partiell belegte Bindetasche platziert. Beide Berechnungsmöglichkeiten liefern Zugang zu atomweisen PMFs und FEDs in Bezug auf typische Kraftfeldparameter. Zusätzlich wird auf die Stärken und Schwächen der gezeigten Methode eingegangen. Im letzten Teil dieser Arbeit verlagert sich der Fokus darauf, eine neuartige „Scoring“-Funktion, welche auf struktureller Ligandeninformation beruht oder mit zusätzlichen atomweisen PMF-Werten berechnet durch 3D-RISM-uu zu „trainieren“. Für diesen „Trainingsprozess“ werden atomweise PMF-Werte mittels 3D-RISM-uu für eine Untermenge des „refined set“ und „core set“ der PDBbind-Datenbank berechnet. Dies kulminiert in einer „Scoring“-Funktion, die vergleichbare Ergebnisse zu anderen modernen „Scoring“-Funktionen liefert und bessere Ergebnisse in Bezug auf „klassische“ Scoring-Funktionen