A cellular automaton model for spheroid response to radiation and hyperthermia treatments.

Thermo-radiosensitisation is a promising approach for treatment of radio-resistant tumours such as those containing hypoxic subregions. Response prediction and treatment planning should account for tumour response heterogeneity, e.g. due to microenvironmental factors, and quantification of the biological effects induced. 3D tumour spheroids provide a physiological in vitro model of tumour response and a systems oncology framework for simulating spheroid response to radiation and hyperthermia is presented. Using a cellular automaton model, 3D oxygen diffusion, delivery of radiation and/or hyperthermia were simulated for many ([Formula: see text]) individual cells forming a spheroid. The iterative oxygen diffusion model was compared to an analytical oxygenation model and simulations were calibrated and validated against experimental data for irradiated (0-10 Gy) and/or heated (0-240 CEM43) HCT116 spheroids. Despite comparable clonogenic survival, spheroid growth differed significantly following radiation or hyperthermia. This dynamic response was described well by the simulation ([Formula: see text] > 0.85). Heat-induced cell death was implemented as a fast, proliferation-independent process, allowing reoxygenation and repopulation, whereas radiation was modelled as proliferation-dependent mitotic catastrophe. This framework stands out both through its experimental validation and its novel ability to predict spheroid response to multimodality treatment. It provides a good description of response where biological dose-weighting based on clonogenic survival alone was insufficient

Agent-based modelling of tumour spheroid growth and treatment

Malignant neoplasms are one of the top causes of death in all developed countries around the world and account for almost one quarter of all deaths. An individual cell based computational model with strong connections to the experimental data through lattice free, newtonian interaction could be used to validate experimental results and eventually make predictions guiding further experiments. This model was build as a part of the thesis and shall be extended to the modelling of the effects of ionic radition on the vascularised tumour as a possible treatment for inoperable tumours.Im Rahmen dieser Diplomarbeit wurde eine, von der individuellen Zelle ausgehende, agentenbasierte Computersimulation des Wachstums eines multizellulären Tumorsphäroiden entwickelt. Die theoretische Behandlung des Tumorwachstums ist von großem Interesse, da ein realistisches Modell dazu dienen kann, Experimente in silico zu simulieren. Dies bietet nicht nur zeitliche und finanzielle Vorteile gegenüber der tatsächlichen Durchführung der Experimente, sondern muss auch von einem ethischen Standpunkt aus bevorzugt werden, da Simulationen Laborversuche an Tieren oder klinische Tests an Probanden teilweise ersetzen können. Die Simulationsumgebung, welche als Teil dieser Diplomarbeit entwickelt wurde, ist in der Programmiersprache C++ erstellt, um durch die verwendung von Objekten und Klassen eine maximale Erweiterbarkeit im Hinblick auf zukünftige Untersuchungen zu gewährleisten. Eine starke experimentelle Anbindung ist durch die gitterfreie, kräftebasierte Interaktion der Zellagenten gegeben. Die Tumordynamik inklusive Zellbewegung, Zellzyklus und Diffusion von Nährstoffen wurde als Multiskalenproblem erfasst. Um eine realistische Simulation zu erstellen, muss die Zelle als das zu simulierende Objekt zuerst abstrahiert werden. Dabei geht es um die realitätsgetreue Abbildung der biophysikalisch relevanten Eigenschaften einer Zelle auf ein mathematisches Modell. Mechanismen der Zelle, die für eine realistische Erforschung der Onkogenese im Modell entscheident sind, müssen im Modellansatz implementiert werden. In erster Näherung kann eine Zelle als viskoelastische, adhäsive Kugel betrachtet werden. Folgt man dieser Betrachtungsweise so sind etablierte Interaktionsmodelle wie zum Beispiel das Johnson-Kendall-Roberts Modell anwendbar, um die Wechselwirkung zwischen Zellen realistisch zu beschreiben. Zur Bestimmung der Zellnachbarschaft wurde eine kinetische und dynamische Delaunay-Triangulation verwendet, welche es ermöglicht, auf elegante und effiziente Weise die Nachbarschaftsbeziehungen im Gewebe zu erfassen, sowie durch ihre Dualität zur Voronoi-Zerlegung Zellvolumina und -kontaktflächen zu berechnen. Die aus dem Johson-Kendall-Roberst Modell resultierenden Kräfte der Zellinteraktion wurden in einer überdämpften Näherung integriert, wie sie für Zellen in dichtem Gewebe anwendbar ist. Hierzu wurden numerischen Algorithmen für die Stabilisierung und effizientere Simulation der entstehenden Zelldynamik entwickelt (lokale und globale adaptive Zeitschrittweite). Die Einführung eines Zellzyklus und der dazugehörigen Mechanismen für die Zellagenten ermöglicht die realistische Simulation des Gewebewachstums. Voraussetzung dafür war, das die Dynamik der Nährstoffe für den Zellmetabolismus erfasst werden konnte. Zur Modellierung der zugrunde liegenden Reaktions-Diffusionssysteme löslicher Nährstoffe wird der "alternating-direction implicit"-Algorithmus (ADI) angewandt. Weiterhin wurde ein fortschrittlicher Algorithmus für die Zytokinese in agentenbasierten Simulationen eingeführt, der entscheidende Laufzeitvorteile durch eine realistischere Dynamik der Zellen während der Mitose mit sich bringt. Ein implementiertes Modell für die mechanische Proliferationshemmung infolge eines zu hohen Zelldrucks wurde mit der Wirkung eines nährstoffbasierten Mechanismus verglichen. Das Wachstum eines multizellulären Tumorsphäroiden konnte im Verlauf der Arbeit auf der Basis von experimentell ermittelten Größen für die Zellagenten in silico modelliert werden. Dabei wurde ein Vergleich der erzielten Ergebnisse mit experimentellen Resultaten durchgeführt. Sowohl für das Problem der Zellsortierung aufgrund differentieller Adhäsion als auch für das avaskuläre Tumorwachstum, stimmten die Ergebnisse des Modells mit den experimentellen Resultaten überein. Erste Simulatioinen der Bestrahlung eines Tumors in silico zeigten Effekte wie z.B. die Arretierung am G2=M-Kontrollpunkt, die qualitativ wie quantitativ mit experimentellen Beobachtungen übereinstimmen. Als Reaktion der Tumordynamik auf partielle Bestrahlung des Gewebes wurden verschiedene Phänomene beobachtet, die für weitere Untersuchungen von Interesse sind. Dazu zählen Effekte wie z.B. die Resynchronisierung des Zellzyklus und ein exzessives Tumorwachstum nach erfolgter Bestrahlung. Die Übereinstimmung der erzielten Ergebnisse zeigt, dass das entwickelte Modell auf die Simulation von komplexeren Effekten der Tumorbestrahlung mit Schwerionen ausgedehnt werden kann. Eine angestrebte Nutzung ist die Simulation der Bestrahlungsprozesse mit dem Ziel, die verwendeten Protokolle zu optimieren und damit die Effektiviät der Strahlentherapie zu erhöhen

Über ausgewählte numerische Zugänge zu Zellgewebe

Different numerical approaches and algorithms arising in the context of modelling of cellular tissue evolution are discussed in this thesis. Being suited in particular to off-lattice agent-based models, the numerical tool of three-dimensional weighted kinetic and dynamic Delaunay triangulations is introduced and discussed for its applicability to adjacency detection. As there exists no implementation of a code that incorporates all necessary features for tissue modelling, algorithms for incremental insertion or deletion of points in Delaunay triangulations and the restoration of the Delaunay property for triangulations of moving point sets are introduced. In addition, the numerical solution of reaction-diffusion equations and their connection to agent-based cell tissue simulations is discussed. In order to demonstrate the applicability of the numerical algorithms, biological problems are studied for different model systems: For multicellular tumour spheroids, the weighted Delaunay triangulation provides a great advantage for adjacency detection, but due to the large cell numbers the model used for the cell-cell interaction has to be simplified to allow for a numerical solution. The agent-based model reproduces macroscopic experimental signatures, but some parameters cannot be fixed with the data available. A much simpler, but in key properties analogous, continuum model based on reaction-diffusion equations is likewise capable of reproducing the experimental data. Both modelling approaches make differing predictions on non-quantified experimental signatures. In the case of the epidermis, a smaller system is considered which enables a more complete treatment of the equations of motion. In particular, a control mechanism of cell proliferation is analysed. Simple assumptions suffice to explain the flow equilibrium observed in the epidermis. In addition, the effect of adhesion on the survival chances of cancerous cells is studied. For some regions in parameter space, stochastic effects may completely alter the outcome. The findings stress the need of establishing a defined experimental model to fix the unknown model parameters and to rule out further models.Diese Arbeit behandelt verschiedene numerische Verfahren zur Modellierung der Entwicklung von Zellgewebe. Das numerische Hilfsmittel der dreidimensionalen gewichteten, kinetischen und dynamischen, Delaunay-Triangulierung, welches insbesondere für gitterfreie agentenbasierte Modelle geeignet ist, wird eingeführt und auf seine Anwendbarkeit in der Nachbarschaftserkennung diskutiert. Da keine numerische Implementierung existiert, welche alle notwendigen Eigenschaften für die Gewebemodellierung beinhaltet, werden Algorithmen für das inkrementelle Einfügen und Löschen von Punkten in Delaunay-Triangulierungen und das Wiederherstellen der Delaunay-Eigenschaft für Mengen sich bewegender Punkte eingeführt. Weiterhin wird die numerische Lösung von Reaktions-Diffusions-Gleichungen und ihre Verbindung zu agentenbasierten Zellgewebesimulationen diskutiert. Um die Anwendbarkeit der numerischen Algorithmen zu demonstrieren, werden für verschiedene Modellsysteme biologische Probleme studiert: Für multizelluläre Tumorsphäroide stellt die gewichtete Delaunay-Triangulierung einen großen Vorteil für die Nachbarschaftserkennung dar, jedoch muss wegen der großen Zellzahlen das Modell für die Zell-Zell-Wechselwirkung deutlich vereinfacht werden, um eine numerische Lösung zu erlauben. Das agentenbasierte Modell reproduziert makroskopische experimentelle Signaturen, jedoch können nicht alle Parameter mit den verfügbaren Daten bestimmt werden. Ein deutlich einfacheres, aber in Schlüsseleigenschaften analoges Kontinuumsmodell, welches auf Reaktions-Diffusions-Gleichungen basiert, kann gleichfalls die experimentellen Daten reproduzieren. Beide Modellansätze machen jedoch verschiedene Aussagen über nicht-quantifizierte experimentelle Signaturen. Im Falle der Epidermis wird ein kleineres System behandelt, was eine vollständigere Behandlung der Bewegungsgleichungen ermöglicht. Insbesondere wird ein Kontrollmechanismus der Zellproliferation analysiert. Einfache Annahmen reichen aus, um das Fließgleichgewicht zu erklären, welches in der Epidermis beobachtet wird. Zusätzlich wird der Effekt der Adhäsion auf die Überlebenschancen von Krebszellen studiert. Für einige Regionen im Parameterraum können stochastische Effekte den Ausgang komplett verändern. Die Resultate unterstreichen die Notwendigkeit der Etablierung eines definierten experimentellen Modellsystems, um unbekannte Modellparameter zu fixieren und Modelle zu falsifizieren