Multi Agent Functional Bone Simulation: A theoretical study

In 200 A.D., Galen described bones as the fundamental system of body protection. Bones are highly dynamic, in constant renovation to preserve their properties. Understanding bone metabolism has become a relevant area of research. The most common bone disease is osteoporosis and is characterized by low bone mass and microarchitecture disturbances. The major consequence of osteoporosis are fragility fractures (fractures that occur with low impact trauma). Osteoporosis causes more than 8.9 million fractures each year worldwide. Several therapies are effective in preventing fractures and treating osteoporosis. However, there is an enormous difficulty in predicting osteoporosis related fractures and understanding who needs these therapies in order to prevent bone loss. In practical clinic, it becomes essential to have a model describing the bone remodeling process and the impact of the different cellular mediators in the bone metabolism. Although some mathematical models already describe the variation of the bone cells, they do it in a continuous and deterministic way with few cellular mediators. Many studies and experimental results have shown that cellular metabolism and birth-and-death processes in population dynamics are stochastic. Furthermore, mathematical models are reliable on describing a macro level, whereas multiagent simulation models are used to link micro and macro perspectives. In this thesis we have developed a multiagent stochastic model that simulates a timeline remodeling cycle. Our simulator reproduces the homeostatic process of remodeling with the different phases of it, which is time consistent with the real biological process. Our model includes the most relevant cellular mediators in the bone metabolism. Our model demonstrated to have great sensibility to predict bone loss caused by some chronic diseases such hyper and hypoparathyroidism, and excess of glucocorticoids, and also to the most known causes of osteoporosis: estrogen or vitamin D deficiency. Overall, this model provides a deeper understanding about bone metabolism and the pathologies associated with it.Em 200 A.D, Galen descreveu os ossos como o sistema fundamental de proteção do corpo. Os ossos são estruturas altamente dinâmicas e estão em constante remodelação para preservarem as suas propriedades. Compreender o metabolismo do osso tornou-se uma marcante área de pesquisa. A doença óssea mais comum é a osteoporose que causa mais de 8.9 milhões de fraturas em todo o mundo. Existem várias terapias eficazes em prevenir e tratar esta doença. Contudo, existe uma enorme dificuldade em prevê-la, bem como em entender quem necessita de terapêuticas para a retardar ou evitar a perda óssea. Na prática clínica, revelou-se importante existir um modelo que descreva o processo de remodelação óssea assim como o impacto dos diferentes mediadores celulares no metabolismo ósseo. Apesar de já existirem alguns modelos matemáticos que descrevem a variação das células ósseas na remodelação óssea, fazem-no de uma forma contínua e determinística e com poucos mediadores celulares. Bastantes estudos e resultados experimentais revelam que o metabolismo celular, bem como os processos de nascimento e morte em populações dinâmicas, são estocásticos. Para além disso, os modelos matemáticos são fidedignos em descrever um nível macro enquanto modelos de simulação de multiagentes são utilizados para conectar ambas as perspetivas, micro e macro. O modelo estocástico de multiagentes desenvolvido neste trabalho, simula um ciclo de remodelação ao longo do tempo. O nosso simulador reproduz o processo homeostático de remodelação com as diferentes fases deste, o que é consistente com o processo biológico real. Para além disso, o nosso modelo inclui os mediadores celulares mais relevantes no metabolismo ósseo. Os resultados do modelo demonstram ter sensibilidade em prever a perda óssea devido a algumas doenças crónicas como hiper e hipoparatiroidismo e o excesso de glucocorticoides, bem como das mais conhecidas causas de osteoporose: a deficiência de estrogénio e vitamina D. No geral, este modelo permite-nos ter um maior entendimento do metabolismo ósseo, bem como das patologias associadas a este