Modélisation algébrique de la dynamique multi-échelles des réseaux de régulation biologique

Representing and analyzing large biological regulatory networks arethe two main challenges of the understanding of the livingmachinery. The work we expose here focuses on discrete modeling,usually composed of graphs and sets of parameters, and especiallyon a previously developed framework called Process Hitting, whichallows to give an atomistic representation of some components andtheir combined dynamics. In this thesis, we propose several newframeworks that consist of alternatives to the Process Hitting. Theirhigher expressivity permits to integrate discrete constraints intomodels based on the knowledge of reaction durations orsynchronicity relationships. We also propose a new method toanalyze the dynamics of such models by abstract interpretationwhich allows to answer reachability questions and is well-suited tolarge-scale models (made of hundreds of components, andpotentially more). This method relies on an approximation of thedynamics that avoids the combinatorial explosion usually inherent tosuch analyses, thus answering in in tenths of a second at the priceof being sometimes inconclusive. At last, we discuss the formalbonds between the different formalisms developed in this thesis andthe link with some other widespread discrete modelings. Wepropose several translations from and to these other modelings, inorder to benefit from the high power of modeling and analysis ofthese different frameworks.La représentation et l’analyse des grands réseaux de régulationbiologique sont les deux défis majeurs dans la compréhension desmécanismes du vivant. Le travail exposé dans cette thèse seconcentre sur les modèles discrets, souvent représentés sous laforme de graphes et d’ensembles de paramètres. Il s’inspirenotamment d’un formalisme préalablement développé, appeléFrappes de Processus, qui repose sur une représentation atomiqued’un ensemble de composants et de leur dynamique. Nousproposons dans cette thèse plusieurs représentations alternatives àce formalisme, qui possèdent une plus grande expressivité. Cesreprésentations sont adaptées à l’intégration de contraintesdiscrètes dans les modèles provenant de durées relatives ou derelations de synchronisme entre certaines réactions. Nousproposons par ailleurs une méthode d’analyse de la dynamique parinterprétation abstraite qui permet de répondre à des questionsd’atteignabilité. Cette méthode est spécifiquement adaptée à l’étudedes modèles de grande taille, pouvant contenir plusieurs centainesde composants, et potentiellement davantage. Elle repose en effetsur une approximation de la dynamique qui évite ainsi l’explosioncombinatoire inhérente à ce type d’analyse, permettant de répondreen quelques dixièmes de secondes au prix d’être parfois nonconclusive. Enfin, nous traçons des liens formels entre les différentsformalismes développés dans cette thèse, ainsi qu’avec plusieursautres modélisations discrètes répandues. Nous permettons ainsi àun modèle de jouir des capacités de représentation et d’analyse deplusieurs formalismes à la fois

Modélisation algébrique de la dynamique multi-échelles des réseaux de régulation biologique

Representing and analyzing large biological regulatory networks arethe two main challenges of the understanding of the livingmachinery. The work we expose here focuses on discrete modeling,usually composed of graphs and sets of parameters, and especiallyon a previously developed framework called Process Hitting, whichallows to give an atomistic representation of some components andtheir combined dynamics. In this thesis, we propose several newframeworks that consist of alternatives to the Process Hitting. Theirhigher expressivity permits to integrate discrete constraints intomodels based on the knowledge of reaction durations orsynchronicity relationships. We also propose a new method toanalyze the dynamics of such models by abstract interpretationwhich allows to answer reachability questions and is well-suited tolarge-scale models (made of hundreds of components, andpotentially more). This method relies on an approximation of thedynamics that avoids the combinatorial explosion usually inherent tosuch analyses, thus answering in in tenths of a second at the priceof being sometimes inconclusive. At last, we discuss the formalbonds between the different formalisms developed in this thesis andthe link with some other widespread discrete modelings. Wepropose several translations from and to these other modelings, inorder to benefit from the high power of modeling and analysis ofthese different frameworks.La représentation et l’analyse des grands réseaux de régulationbiologique sont les deux défis majeurs dans la compréhension desmécanismes du vivant. Le travail exposé dans cette thèse seconcentre sur les modèles discrets, souvent représentés sous laforme de graphes et d’ensembles de paramètres. Il s’inspirenotamment d’un formalisme préalablement développé, appeléFrappes de Processus, qui repose sur une représentation atomiqued’un ensemble de composants et de leur dynamique. Nousproposons dans cette thèse plusieurs représentations alternatives àce formalisme, qui possèdent une plus grande expressivité. Cesreprésentations sont adaptées à l’intégration de contraintesdiscrètes dans les modèles provenant de durées relatives ou derelations de synchronisme entre certaines réactions. Nousproposons par ailleurs une méthode d’analyse de la dynamique parinterprétation abstraite qui permet de répondre à des questionsd’atteignabilité. Cette méthode est spécifiquement adaptée à l’étudedes modèles de grande taille, pouvant contenir plusieurs centainesde composants, et potentiellement davantage. Elle repose en effetsur une approximation de la dynamique qui évite ainsi l’explosioncombinatoire inhérente à ce type d’analyse, permettant de répondreen quelques dixièmes de secondes au prix d’être parfois nonconclusive. Enfin, nous traçons des liens formels entre les différentsformalismes développés dans cette thèse, ainsi qu’avec plusieursautres modélisations discrètes répandues. Nous permettons ainsi àun modèle de jouir des capacités de représentation et d’analyse deplusieurs formalismes à la fois

Analyse symbolique et inférence de modèles métaboliques

The objective of this thesis is to propose a new method of constructing metabolic models in the context of comparative genomics. We have developed a tool, abpantograph, allowing the inference of metabolic models based on the Abductive logic. To do this, we have introduced a logical representation of minimal enzymatic metabolic models and from a metabolic model called reference, we derived an explicit enzymatic minimal model accompanied by gene association. Finally, by coupling this metabolic modele with the genome of a target organism, we infer abductively a model enzyme for this target organism accompanied by a set of gene associations, pattern one wants congruent to that which is could have obtained by having all the information to the target organism. The proposed tool, ab-pantograph, has been developed using constraint logic programming and Hyprolog.L’objectif de cette thèse est de proposer une nouvelle méthode de construction de modèles métaboliques dans le contexte de la génomique comparée. Nous avons développé un outil, ab-pantograph, permettant l’inférence de modèles métabolique se basant sur la logique abductive. Pour ce faire, nous avons introduit une représentation logique de modèles métaboliques minimaux enzymatiques, puis à partir d’un modèle métabolique dit de référence, nous avons dérivé un modèle minimal enzymatique explicite accompagné d’association de gènes. Enfin, en couplant ce modèle métabolique au génome d’un organisme cible, nous inférons par abduction un modèle enzymatique pour cet organisme cible accompagné d’un ensemble d’associations de gènes, modèle que l’on veut congruent à celui que l’on aurait pu obtenir en ayant toutes les informations pour l’organisme cible.L’outil proposé, ab-pantograph, a été développé en utilisant la programmation logique par contraintes et Hyprolog

Contributions à l’élaboration de connaissances qualitatives en bio-informatique

This habilitation thesis gathers several works in the field of formal methods for biology. In our works, we tackled the challenge of modeling and analyzing the dynamics of large-scale biological regulatory networks. To address this issue, we identified some relevant class of formal models on which it is possible to perform effective analysis of its dynamics. After discussing the different modeling criteria to be taken into account in biology, we introduce the Process Hitting framework. We then present the methods that we designed to analyze such models, and their respective merits and limitats. Finally, we give an overview of recent research aiming to build a fruitful link between machine learning, logic programming, model-checking and bioinformatics. This allows us to bring out a new set of scientific questions.Cette synthèse pour l’HDR est un recueil de plusieurs travaux dans le domaine des méthodes formelles pour la biologie. Devant l’enjeu que représente la modélisation et l’analyse de la dynamique de réseaux de régulation biologiques à grande échelle, nous avons identifié une classe pertinente de modèles formels sur laquelle il est possible de mener des analyses efficaces de la dynamique. Après avoir discuté les différents critères de modélisation à prendre en compte en biologie, nous introduisons ainsi le formalisme des Frappes de Processus. Nous présentons ensuite les méthodes d’analyse conçues pour ce paradigme, leurs mérites et leurs limites. Enfin, nous revenons sur des résultats plus récents, consécutifs à l’établissement de liens fructueux entre l’apprentissage automatique, la programmation logique, le model-checking et la bio-informatique, ce qui nous permet de faire émerger un ensemble de nouvelles questions scientifiques

RMI Dump

This document quickly describes a java tool that could be used on "tcp trace files" (pcap format) to follow Remote Invocation Method (RMI) interactions between clients and object servers. Method names are displayed in plain text for hash based operations numbers. Parameters and results are deserialized as best. A plugin for Ethereal (Wireshark) with similar features is also proposed. Note: indeed this report is an end of year project report of a computer science engineering school student (internship)

Gubs, un langage de description comportementale pour la biologie de synthèse: Conception d'un langage dédié à la conception de fonctions biologiques de synthèse par compilation de spécifications comportementales

The field of synthetic biology is looking forward engineering framework for safely designing reliable de-novo biological functions. In this undertaking, Computer-Aided-Design (CAD) environments should play a central role for facilitating the design. Although, CAD environment is widely used to engineer artificial systems the application in synthetic biology is still in its infancy. In this article we address the problem of the design of a high level language which at the core of CAD environment. More specifically the Gubs (Genomic Unified Behavioural Specification) language is a specification language used to describe the observations of the expected behaviour. The compiler appropriately selects components such that the observation of the synthetic biological function resulting to their assembly complies to the programmed behaviour.La biologie de synthèse est un domaine émergent en quête d’outils afin deformaliser et d’automatiser la caractérisation et la conception de systèmes biologiques.Dans ce cadre, nous proposons un langage de spécification comportementale dessystèmes biologiques, ainsi que la conception d’un compilateur traduisant cettespécification en un assemblage de composants biologiques.La première partie sera dédiée à un langage de description comportementalenommé Gubs (Genetic Unified Behaviour Specification) pour la spécification decomposants biologiques en les décrivant comme des systèmes ouverts dynamiques etdiscrets. Gubs est un langage déclaratif dont la syntaxe se fonde sur une descriptiondes comportements par un ensemble de relations causales. Contrairement à un systèmefermé, un programme est toujours une description partielle du comportement dusystème. La sémantique a été conçue afin de prendre en compte la présence d’actionsnon spécifiées qui pourraient potentiellement altérer le comportement des composantsprogrammés en l’exprimant sous forme d’une formule de logique hybride.En seconde partie, nous introduisons un système formel décrivant les principes decompilation d’une spécification en Gubs en un ensemble de composants biologiquessynthétisables. Ce système est implémenté par Ggc, un compilateur permettant desélectionner automatiquement les composants possédant les propriétés adéquatespour qu’une fois assemblés ils simulent le comportement décrit. La compilation d’unespécification Gubs s’appuie sur le principe d’ACI-Unification en utilisant un schémasimilaire au système de preuve automatique afin de sélectionner les composants dontl’assemblage est correct par rapport à la spécification. Dans le cadre d’une unificationavec une base de données de grande taille, l’algorithme d’ACI-Unification bascule surun algorithme évolutionnaire d’optimisation permettant la recherche des composantsen adéquation avec le programme afin d’obtenir une solution.Finalement, cette thèse se conclut sur un ensemble d’optimisations permettantde sélectionner des composants selon des propriétés biologiques afin d’obtenir unesélection plus fine dans le but d’assurer une synthèse des éléments in-silico en systèmesbiologiques viables in-vivo. Nous concluons aussi sur un traitement automatique desbases de données à disposition des chercheurs afin de les traduire en un ensemble decomposants Gubs

Langages formels dans la machine abstraite biochimique BIOCHAM

International audienceLe développement de langages formels pour modéliser les systèmes biologiques ouvre la voie à la conception de nouveaux outils de raisonnement automatique destinés au biologiste modélisateur. La machine abstraite biochimique BIOCHAM est un environnement logiciel qui offre un langage simple de règles pour modéliser des interactions biomoléculaires, et un lan-gage puissant fondé sur la logique temporelle pour formaliser les propriétés biologiques du sys-tème. En s'appuyant sur ces deux langages formels, il devient possible d'utiliser des techniques d'apprentissage automatique pour inférer de nouvelles règles de réaction, estimer les valeurs des paramètres cinétiques, et corriger ou compléter les modèles semi-automatiquement. Dans cet article, nous décrivons les langages implantés dans BIOCHAM et illustrons l'utilisation du système d'apprentissage automatique sur un modèle simple du contrôle du cycle cellulaire. ABSTRACT. With the advent of formal languages for modeling biological systems, the design of automated reasoning tools to assist the biologist becomes possible. The biochemical abstract machine BIOCHAM software environment offers a rule-based language to model bio-molecular interactions and a powerful temporal logic based language to formalize the biological properties of the system. Building on these two formal languages, machine learning techniques can be used to infer new molecular interaction rules from temporal properties, or to estimate kinetic parameter values, in order to semi-automatically correct or complete models from observed biological properties of the system. In this article we describe the formal languages of BIOCHAM and illustrate, on a simple cell cycle control model, the use of the machine learning system