1 research outputs found
Estudio de las bases genéticas de las cardiopatías familiares y las arritmias inducidas por fármacos
En la presente tesis doctoral, se aborda el estudio del componente genético
que subyace en las cardiopatías familiares, íntimamente relacionadas con la muerte súbita cardiaca (MSC), y las
arritmias inducidas por fármacos, potencialmente letales incluso en personas aparentemente sanas. Validamos
una nueva estrategia para el diagnóstico de las cardiopatías familiares mediante secuenciación masiva de un
panel de genes candidatos. Con el objetivo de optimizar la estrategia, realizamos una revisión exhaustiva de la
literatura científica y ampliamos el número de genes a estudio, consiguiendo un rendimiento diagnóstico medio del
26% y hasta un 33% en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. La principal limitación para conseguir mayores
rendimientos fue la enorme cantidad de variantes de significado incierto identificadas, en gran parte por la falta de
estudios de cosegregación familiar. En el estudio farmacogenético de las arritmias y la MSC inducidas por
fármacos, se abordó en paralelo la vía farmacodinámica, mediante secuenciación masiva, y la vía farmacocinética,
mediante genotipado. La secuenciación masiva nos permitió identificar dos variantes genéticas modificadoras del
fenotipo que se consideraron buenos biomarcadores farmacogenéticos del riesgo proarrítmico. Estas variantes se
detectaron en los genes KCNH2 y KCNE1, asociados con síndromes arritmogénicos hereditarios. Los resultados
del estudio de la vía farmacocinética refuerzan la relevancia de la actividad metabólica de las enzimas CYP2D6 y
CYP2C19 en el riesgo de proarritmia o prolongación del QT inducidas por antidepresivos. Los resultados en
ambas vías destacan la alteración de IKr como mecanismo subyacente mayoritario en la proarritmia