La tuberculosis no es una enfermedad del pasado

The search for a cure for tuberculosis throughout history has been menaced by the increasing number of people with HIV and the continuous appearence of antituberculosis drug resistance. The development of diagnosis procedures, vaccines and drugs is updated in this review, emphasizing the methods to overcome resistances, the mechanisms of drugs action, and the best known or more vulnerable targetsLa búsqueda de una cura para la tuberculosis a lo largo de la historia se ha visto amenazada por la explosión delnúmero de enfermos de VIH y la aparición continuada de resistencias a los fármacos antituberculosos. En esta revisión se comenta el desarrollo dedistintos métodos de diagnóstico, vacunas y fármacos, haciendo énfasis en los modos de superar las resistencias, los mecanismos de acción de los fármacos, y las dianas más conocidas o más vulnerables

Evaluación de las interacciones moleculares del complejo proteínico Erp, Rv1417 y Rv2617c del Mycobacterium tuberculosis y su potencial objetivo frente a derivados de la nicotina utilizando técnicas de modelamiento computacional

La tuberculosis es una enfermedad alarmante a nivel mundial provocada principalmente por el Mycobacterium tuberculosis, motivo por el cual está siendo muy estudiada, descubriéndose cada vez nuevas formas de contrarrestarla. El objetivo del presente trabajo fue evaluar las interacciones moleculares de las proteínas que forman el complejo Erp, Rv1417 y Rv2617c del Mycobacterium tuberculosis frente a derivados de la nicotina utilizando técnicas de modelamiento computacional. Para su realización, se modelaron y minimizaron las tres proteínas mediante técnicas de dinámica molecular. Cada proteína se interaccionó con cinco derivados de la nicotina, a estos sistemas se les realizó una pequeña dinámica molecular y se analizaron las estructuras secundarias comparando la estructura de la proteína inicial y después de su interacción, teniendo como resultados cambios en su estructura secundaria de las proteínas con los derivados. Con respecto a la Erp se observa mayores fluctuaciones al interacionar con el derivado E seguido de los derivados A y B, en cambio con la proteína Rv2617c se observa cambios de fluctuación con el derivado B, desapareciendo las láminas beta. Por otro lado, las láminas beta de la proteína Rv1417 se muestran disminuidas con los derivados B, C, D y E, pero se observa una mayor fluctuación y desestabilización de la proteína con el derivado A. En conclusión las proteínas llegan a alterar su estructura secundaría y a desestabilizarse al interaccionar especialmente con los derivados de la nicotina A, B y E. Keywords: Mycobacterium tuberculosis, factores de virulencia, derivados de la nicotina, dinámica molecular, interacción, desestabilizaciónTesi

Identification of Novel Compounds with Anti-Mycobacterial Activity Using in Silico Screening and Pharmacophore Modeling Targeting Mycobacterium Thymidine Monophosphate Kinase

The increasing prevalence of drug-resistant tuberculosis (TB), which is resistant to effective multiple antibiotic, remains a major public health menace. The Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) thymidine monophosphate kinase (mtTMPK), which is an essential enzyme for the maintenance of the thymidine triphosphate pools, is considered a potential enzymatic target for the development of effective antibiotics against TB. In this study, I attempted to identify novel compounds with anti-mycobacterial activity specifically targeting mtTMPK. I performed in silico structure-based drug screening (SBDS) with a large-scale virtual compound library (6,192,932 compounds) and phramacophore-based in silico screening with a compound library of 461,383 compounds. I then evaluated the inhibitory effects of candidate compounds on model mycobacteria strains. As a result, I found that compounds K10, KTP3, KTPS1, and KTPS2, completely inhibited the growth of Mycobacterium vanbaalenii (M. vanbaalenii) and/or Mycobacterium smegmatis (M. smegmatis). In addition, I experimentally demonstrated that two compounds (KTPS1 and KTPS2) directly inhibitedmtTMPK catalytic activity to some extent. Moreover, the most potent chemical compounds, KTPS1, did not exhibit any significant toxic effects on the growth of model intestinal bacteria (Escheichila coli: E. coli) and several mammalian cells. The structural and experimental information regarding these chemical compounds is likely useful for the development of novel antibiotics for the treatment of TB.九州工業大学博士学位論文 学位記番号:情工博甲第298号 学位授与年月日:平成27年3月25日1. Introduction|2. Results|3. Discussion|4. Conclusion|5. Materials and methods九州工業大学平成26年