Assessment of the Physiological Network in Sleep Apnea

Objective: Machine Learning models, in particular Artificial Neural Networks, have shown to be applicable in clinical research for tumor detection and sleep phase classification. Applications in systems medicine and biology, for example in Physiological Networks, could benefit from the ability of these methods to recognize patterns in high-dimensional data, but decisions of an Artificial Neural Network cannot be interpreted based on the model itself. In a medical context this is an undesirable characteristic, because hidden age, gender or other data biases negatively impact the model quality. If insights are based on a biased model, the ability of an independent study to come to similar conclusions is limited and therefore an essential property of scientific experiments, known as results reproducibility, is violated. Besides results reproducibility, methods reproducibility allows others to reproduce exact outputs of computational experiments, but requires data, code and runtime environments to be available. These challenges in interpretability and reproducibility are addressed as part of an assessment of the Physiological Network in Obstructive Sleep Apnea. Approach: A research platform is developed, that connects medical data, code and environ-ments to enable methods reproducibility. The platform employs a compute cluster or cloud to accelerate the demanding model training. Artificial Neural Networks are trained on the Physiological Network data of a healthy control group for age and gender prediction to verify the influence of these biases. In a subsequent study, an Artificial Neural Network is trained to classify the Physiological Networks in Obstructive Sleep Apnea and a healthy control group. The state-of-the-art interpretation method DeepLift is applied to explain model predictions. Results: An existing collaboration platform has been extended for sleep research data and modern container technologies are used to distribute training environments in compute clusters. Artificial Neural Network models predict the age of healthy subjects in a resolution of one decade and correctly classify the gender with 91% accuracy. Due to the verified biases, a matched dataset is created for the classification of Obstructive Sleep Apnea. The classification accuracy reaches 87% and DeepLift provides biomarkers as significant indicators towards or against the disorder. Analysis of misclassified samples shows potential Obstructive Sleep Apnea phenotypes. Significance: The presented platform is extensible for future use cases and focuses on the reproducibility of computational experiments, a concern across many disciplines. Machine learning approaches solve analysis tasks on high-dimensional data and novel interpretation techniques provide the required transparency for medical applications.Ziel: Methoden des maschinellen Lernens, insbesondere künstliche neuronale Netze, finden Anwendung in der klinischen Forschung, um beispielsweise Tumorzellen oder Schlafphasen zu klassifizieren. Anwendungen in der Systemmedizin und -biologie, wie physiologische Netzwerke, könnten von der Fähigkeit dieser Methoden, Muster in großen Merkmalsräumen zu finden, profitieren. Allerdings sind Entscheidungen eines künstlichen neuronalen Netzes nicht allein anhand des Modells interpretierbar. In einem medizinischen Kontext ist dies eine unerwünschte Charakteristik, weil die Daten, mit denen ein Modell trainiert wird, versteckte Einflüsse wie Alters- und Geschlechtsabhängigkeiten beinhalten können. Erkenntnisse, die auf einem beeinflussten Modell basieren, sind nur bedingt durch unabhängige Studien nach-vollziehbar, sodass keine Ergebnisreproduzierbarkeit gegeben ist. Neben der Ergebnisreproduzier-barkeit bezeichnet Methodenreproduzierbarkeit die Möglichkeit exakte Programmausgaben zu reproduzieren, was die Verfügbarkeit von Daten, Programmcode und Ausführungsumgebungen voraussetzt. Diese Promotion untersucht Veränderungen im physiologischen Netzwerk bei obstruktivem Schlafapnoesyndrom mit Methoden des maschinellen Lernens und adressiert dabei die genannten Herausforderungen der Interpretierbarkeit und Reproduzierbarkeit. Ansatz: Es wird eine Forschungsplattform entwickelt, die medizinische Daten, Programmcode und Ausführungsumgebungen verknüpft und damit Methodenreproduzierbarkeit ermöglicht. Die Plattform bindet zur Beschleunigung des ressourcenintensiven Modelltrainings verteilte Rechenressourcen in Form eines Clusters oder einer Cloud an. Künstliche neuronale Netze werden zur Bestimmung des Alters und des Geschlechts anhand der physiologischen Daten einer gesunden Kontrollgruppe trainiert, um den Einfluss der Alters- und Geschlechtsabhängigkeiten zu untersuchen. In einer Folgestudie werden die Unterschiede im physiologischen Netzwerk einer Gruppe mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom und einer gesunden Kontrollgruppe klassifiziert. DeepLift, eine Interpretationsmethode nach aktuellem Stand der Technik, wird zur Erklärung der Modellvorhersagen angewendet. Ergebnisse: Eine existierende Forschungsplattform wurde für die Verarbeitung schlafbezogener Forschungsdaten erweitert und Containertechnologien ermöglichen die Bereitstellung der Ausführungsumgebung eines Experiments in einem Cluster. Künstliche neuronale Netze können anhand der physiologischen Daten das Alter einer Person bis auf eine Dekade genau bestimmen und eine Geschlechtsklassifikation erreicht eine Genauigkeit von 91%. Die Ergebnisse bestätigen den Einfluss der Alters- und Geschlechtsabhängigkeiten, sodass für Schlafapnoeklassifikationen zunächst eine Datenbasis geschaffen wird, in der die Geschlechts- und Altersverteilung zwischen gesunden und kranken Gruppen ausgeglichen ist. Die resultierenden Modelle erreichen eine Klassifikationsgenauigkeit von 87%. DeepLift weist auf Biomarker und mögliche physiologische Schlafapnoe-Phänotypen im Tiefschlaf hin. Signifikanz: Die vorgestellte Plattform ist für zukünftige Anwendungsfälle erweiterbar und ermöglicht Methodenreproduzierbarkeit, was über den Einsatz in der Medizin hinaus auch in anderen Disziplinen von Bedeutung ist. Maschinelles Lernen bietet sinnvolle Ansätze für die Analyse hochdimensionaler Daten und neue Interpretationstechniken schaffen die notwendige Transparenz für medizinische Anwendungszwecke

Active contour method for ILM segmentation in ONH volume scans in retinal OCT

The optic nerve head (ONH) is affected by many neurodegenerative and autoimmune inflammatory conditions. Optical coherence tomography can acquire high-resolution 3D ONH scans. However, the ONH's complex anatomy and pathology make image segmentation challenging. This paper proposes a robust approach to segment the inner limiting membrane (ILM) in ONH volume scans based on an active contour method of Chan-Vese type, which can work in challenging topological structures. A local intensity fitting energy is added in order to handle very inhomogeneous image intensities. A suitable boundary potential is introduced to avoid structures belonging to outer retinal layers being detected as part of the segmentation. The average intensities in the inner and outer region are then resealed locally to account for different brightness values occurring among the ONH center. The appropriate values for the parameters used in the complex computational model are found using an optimization based on the differential evolution algorithm. The evaluation of results showed that the proposed framework significantly improved segmentation results compared to the commercial solution

Neue Methoden der Nachbearbeitung und Analyse retinaler optischer Kohärenztomografieaufnahmen bei neurologischen Erkrankungen

Viele neurologische Krankheiten verursachen Veränderungen in der Netzhaut, die mit Hilfe der optischen Kohärenztomography (optical coherence tomography, OCT) dargestellt werden können. Dabei entstehen viele Bilddaten, deren Auswertung zeitintensiv ist und geschultes Personal erfordert. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung neuer Methoden zur Vorverarbeitung und Analyse retinaler OCT-Bilddaten, um Outcome-Parameter für Studien und diagnostische Marker für neurologische Erkrankungen zu verbessern. Dazu wurden Methoden für zwei wichtige Aufnahmebereiche der Netzhaut, den Sehnervenkopf (optic nerve head, ONH) und die Makula, entwickelt. Für den ONH-Bereich wurde eine automatische Segmentierung auf Basis aktiver Konturen entwickelt, die eine akkurate Segmentierung der inneren Grenzmembran auch bei komplexer Topografie ermöglicht. Für den Bereich um die Makula entstand eine intraretinale Schichtensegmentierungspipeline, die von der Auswahl der Bilddaten über die automatische Segmentierung sowie die manuelle Nachkorrektur bis zur Ausgabe verschiedener Schichtdicken in Tabellenform reicht. Für beide Aufnahmebereiche wurden mehrere Programme entwickelt, die auf einer gemeinsamen Basis zur Verarbeitung von OCT-Daten fußen. Eines dieser Programme bietet eine grafische Oberfläche zur manuellen Verarbeitung der Bilddaten. Mit dieser Software wurden Teile der Referenzdaten manuell erstellt, die innere Grenzmembran des ONH automatisch segmentiert sowie eine komfortable Nachbearbeitung von intraretinalen Segmentierungen vorgenommen. Dies ermöglichte die automatische Auswertung morphologischer Parameter des ONH, wovon einige signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit neurologischen Krankheiten und gesunden Kontrollen zeigten. Weiter kam die Schichtensegmentierungspipeline beim Aufbau einer normativen Datenbank sowie in einer Studie zum Zusammenhang des retinalen Schadens mit der kritischen Flimmerfrequenz zum Einsatz. Ein Teil der Software wurde als freie und quelloffene Software (free and open-source software, FOSS) und der normative Datensatz für die Verwendung in anderen Studien freigegeben. Beides wird bereits in weiteren Studien eingesetzt und wird auch die Durchführung zukünftiger Studien vereinfachen sowie die Entwicklung neuer Methoden unterstützen.Many neurological diseases cause changes in the retina, which can be visualized using optical coherence tomography (OCT). This process produces large amounts of image data. Its evaluation is time-consuming and requires medically trained personnel. This dissertation aims to develop new methods for preprocessing and analyzing retinal OCT data in order to improve outcome parameters for clinical studies and diagnostic markers for neurological diseases. For this purpose, methods concerning the regions of two landmarks of the retina, the optic nerve head (ONH) and the macula, were developed. For the ONH, an automatic segmentation method based on active contours was developed, which allows accurate segmentation of the inner limiting membrane even in complex topography. For the macular region, an intraretinal layer segmentation pipeline from image data via automatic segmentation to manual post-correction and the output of different layer thicknesses in tabular form was developed. For both, ONH and macular region, several programs were developed, which share a common basis for processing OCT data. One of these programs offers a graphical user interface for the manual processing of image data. Parts of the reference data were created manually using this software. Moreover, the inner limiting membrane of the ONH was segmented automatically and post-processing of intraretinal segmentations was performed. This allowed for automatic evaluation of morphological parameters of the ONH, some of which showed significant differences between patients with neurological diseases and the healthy control group. Furthermore, the layer segmentation pipeline was utilized to create a normative database as well as to investigate the correlation of retinal damage and critical flicker frequency. Part of the software was released as free and open-source software (FOSS) and the normative data set was released for use in other studies. Both are already being used in further studies and will also aid in future studies, as well as support the development of new methods