6 research outputs found
Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease
RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama
Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros
documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o
diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas
com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas.
Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante
Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama
Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e
decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através
de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese
com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a
hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames
de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento
clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação
do prognóstico.
Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na
mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico
incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação
TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a
sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com
terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou
biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente,
como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais
avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou
de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da
classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância
estatistica são preditores independentes de sobrevivência.
Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das
alterações de centrossomas em carcinoma da mama
Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com
carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o
objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma
pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que
recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que
codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no
processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1,
que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais
numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias
centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da
carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou
entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de
centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das
anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais
sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas
amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e
depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo
conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau
prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína
com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno
que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes
que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais
que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de
centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular
em larga escala.
Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama
Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo?
(revisão)
O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio,
recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes
tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não
tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm.
Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na
prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de
histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo
de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica,
epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão
englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a
identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e
eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil.
Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão)
A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo
negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica
antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas
para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos,
possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que
os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica
completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica
completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para
doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas
são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse
mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em
carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da
mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa
de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal
BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição
molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar.
Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de
crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em
doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado
O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com
carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio
investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo.
Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num
sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino
isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar
cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos
secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos
fármacos.
A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com
cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com
um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço
da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de
3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A
sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino.
Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a
resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global.
Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão)
A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de
formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta
transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar
doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos
recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3:
sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib
Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas
no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama
mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de
doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de
fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos.
O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase
II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e
sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de
resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos
dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de
sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com
quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da
angiogénese.
Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com
material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para
o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama.
Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama
localmente avançado
O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da
mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação
com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão
superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas
semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a
reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética
nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica.
Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro
doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila,
quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas
completas.
A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos
quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não
respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta
transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio
de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos
evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de
genes que respondem à hipoxia.
Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama
Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum
centro único
Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com
quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com
quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e
dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença
metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida,
37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que
foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste
período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de
tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas.
Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos
no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se
esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos
doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar?
Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida
das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para
isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num
hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro
oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior
tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias
paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama.
Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e
radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos
aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser
prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática.
Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição.
Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos
agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida.
Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida?
(editorial)
Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT
paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as
razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente
complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões
excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros
intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de
doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas
tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se
façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida,
paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de
vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os
oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de
saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a
administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar
nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão
destes dados que foi feita neste capítulo.
Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro?
Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma
da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade
genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica
adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma
localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar
preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma
da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past
This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill
with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated
with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution.
Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy?
Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer
It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC)
outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is
smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM
system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected
BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to
classical staging in predicting prognosis.
We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We
characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM
staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the
capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive
BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic
factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly,
patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower
differentiation tumors show decreased survival.
In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging
variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors.
Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome
alterations in breast cancer
We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression
data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking
for genes consistently up or down regulated in