Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias

[EN] Atrial tachyarrhythmias present a high prevalence in the developed world, and several studies predict that in the coming decades it will be increased. Micro or macro-reentrant mechanisms of the electrical wavefronts that govern the mechanical behavior of the heart are one of the main responsibles for the maintenance of these arrhythmias. Atrial flutter is maintained by a macro-reentry around an anatomical or functional obstacle located in the atria. In the case of atrial fibrillation, the hypothesis which describes high frequency rotors as dominant sources of the fibrillation and responsible for the maintenance of the arrhythmia, has been gaining relevance in the last years. However, the therapies that target high frequency sources have a limited efficacy with current techniques. Radiofrequency ablation allows the destruction of parts of the cardiac tissue resulting in the interruption of the reentrant circuit in case of macro-reentries or the isolation of micro-reentrant circuits. The non-invasive location of reentrant circuits would increment the efficacy of these therapies and would shorten surgery interventions. In parallel, pharmacological therapies modify ionic expressions associated to the excitability and electrical refractoriness of the cardiac tissue with the objective of hindering the maintenance of reentrant behaviors. These therapies require a deep knowledge of the ionic mechanisms underlying the reentrant behavior and its properties in order to be effective. The research in these mechanisms allows the evaluation of new targets for the treatment and thus may improve the efficacy in atrial fibrillation termination. In this thesis, mathematical modeling is used to go forward in the minimization of the limitations associated to these treatments. Body surface potential mapping has been evaluated, both clinically and by means of mathematical simulations for the diagnosis and location of macro-reentrant circuits. The analysis of phase maps obtained from multiple lead electrocardiographic recordings distributed in the whole torso allowed the discrimination between different reentrant circuits. It is the reason why this technique is presented as a tool for the non-invasive location of macro and micro-reentrant circuits. A population of mathematical models designed in this thesis based on the action potentials recordings of atrial cardiomyocites from 149 patients, allowed the evaluation of the ionic mechanisms defining the properties of reentrant behaviors. This study has allowed us defining the blockade of ICaL as a target for the pharmacological treatment. The blockade of this current is associated with the increase of the movement in the core of the rotor which easies the collision of the rotor with other wavefronts or anatomical obstacles promoting the extinction of the reentry. The variability observed between patients modeled in our population has allowed showing and explaining the mechanisms promoting divergent results of a single treatment. This is why the introduction of populations of models will allow the prevention of side effects associated to inter-subject variability and to go forward in the development of individualized therapies. These works are built through a simulation platform of cardiac electrophysiology based in Graphic Processing Units (GPUs) and developed in this thesis. The platform allows the simulation of cellular models, tissues and organs with a realistic geometry and shows features comparable to that of the platforms used by the most relevant electrophysiology research groups at the moment.[ES] Las taquiarritmias auriculares tienen una alta prevalencia en el mundo desarrollado, además diversos estudios poblacionales indican que en las próximas décadas ésta se verá incrementada. Los mecanismos de micro o macro-reentrada de los frentes de onda eléctricos que rigen el comportamiento mecánico del corazón, se presentan como una de las principales causas del mantenimiento de estas arritmias. El flutter auricular es mantenido por un macro-reentrada alrededor de un obstáculo anatómico o funcional en las aurículas, mientras que en el caso de la fibrilación auricular la hipótesis que define a los rotores de alta frecuencia como elementos dominantes y responsables del mantenimiento de la arritmia se ha ido imponiendo al resto en los últimos años. Sin embargo, las terapias que tienen como objetivo finalizar o aislar estas reentradas tienen todavía una eficacia limitada. La ablación por radiofrecuencia permite eliminar zonas del tejido cardiaco resultando en la interrupción del circuito de reentrada en el caso de macro-reentradas o el aislamiento de comportamientos micro-reentrantes. La localización no invasiva de los circuitos reentrantes incrementaría la eficacia de estas terapias y reduciría la duración de las intervenciones quirúrgicas. Por otro lado, las terapias farmacológicas alteran las expresiones iónicas asociadas a la excitabilidad y la refractoriedad del tejido con el fin de dificultar el mantenimiento de comportamientos reentrantes. Este tipo de terapias exigen incrementar el conocimiento de los mecanismos subyacentes que explican el proceso de reentrada y sus propiedades, la investigación de estos mecanismos permite definir las dianas terapéuticas que mejoran la eficacia en la extinción de estos comportamientos. En esta tesis el modelado matemático se utiliza para dar un paso importante en la minimización de las limitaciones asociadas a estos tratamientos. La cartografía eléctrica de superficie ha sido testada, clínicamente y con simulaciones matemática,s como técnica de diagnóstico y localización de circuitos macro-reentrantes. El análisis de mapas de fase obtenidos a partir de los registros multicanal de derivaciones electrocardiográficas distribuidas en la superficie del torso permite diferenciar distintos circuitos de reentrada. Es por ello que esta técnica de registro y análisis se presenta como una herramienta para la localización no invasiva de circuitos macro y micro-reentrantes. Una población de modelos matemáticos, diseñada en esta tesis a partir de los registros de los potenciales de acción de 149 pacientes, ha permitido evaluar los mecanismos iónicos que definen las propiedades asociadas a los procesos de reentrada. Esto ha permitido apuntar al bloqueo de la corriente ICaL como diana terapéutica. Ésta se asocia al incremento del movimiento del núcleo que facilita el impacto del rotor con otros frentes de onda u obstáculos extinguiéndose así el comportamiento reentrante. La variabilidad entre pacientes reflejada en la población de modelos ha permitido además mostrar los mecanismos por los cuales un mismo tratamiento puede mostrar efectos divergentes, así el uso de poblaciones de modelos matemáticos permitirá prevenir efectos secundarios asociados a la variabilidad entre pacientes y profundizar en el desarrollo de terapias individualizadas. Estos trabajos se cimientan sobre una plataforma de simulación de electrofisiología cardiaca de basado en Unidades de Procesado Gráfico (GPUs) y desarrollada en esta tesis. La plataforma permite la simulación de modelos celulares cardiacos así como de tejidos u órganos con geometría realista, mostrando unas prestaciones comparables con las de las utilizadas por los grupos de investigación más potentes en el campo de la electrofisiología.[CA] Les taquiarítmies auriculars tenen una alta prevalença en el món desenvolupat, a més diversos estudis poblacionals indiquen que en les pròximes dècades aquesta es veurà incrementada. Els mecanismes de micro o macro-reentrada dels fronts d'ona elèctrics que regeixen el comportament mecànic del cor, es presenten com una de les principals causes del manteniment d'aquestes arítmies. El flutter auricular és mantingut per una macro-reentrada al voltant d'un obstacle anatòmic o funcional en les aurícules, mentre que en el cas de la fibril·lació auricular la hipòtesi que defineix als rotors d'alta freqüència com a elements dominants i responsables del manteniment de l'arítmia s'ha anat imposant a la resta en els últims anys. No obstant això, les teràpies que tenen com a objectiu finalitzar o aïllar aquestes reentrades tenen encara una eficàcia limitada. L'ablació per radiofreqüència permet eliminar zones del teixit cardíac resultant en la interrupció del circuit de reentrada en el cas de macro-reentrades o l'aïllament de comportaments micro-reentrants. La localització no invasiva dels circuits reentrants incrementaria l'eficàcia d'aquestes teràpies i reduiria la durada de les intervencions quirúrgiques. D'altra banda, les teràpies farmacològiques alteren les expressions iòniques associades a la excitabilitat i la refractaritat del teixit amb la finalitat de dificultar el manteniment de comportaments reentrants. Aquest tipus de teràpies exigeixen incrementar el coneixement dels mecanismes subjacents que expliquen el procés de reentrada i les seues propietats, la recerca d'aquests mecanismes permet definir les dianes terapèutiques que milloren l'eficàcia en l'extinció d'aquests comportaments. En aquesta tesi el modelatge matemàtic s'utilitza per a fer un pas important en la minimització de les limitacions associades a aquests tractaments. La cartografia elèctrica de superfície ha sigut testada, clínicament i amb simulacions matemàtiques com a tècnica de diagnòstic i localització de circuits macro-reentrants. L'anàlisi de mapes de fase obtinguts a partir dels registres multicanal de derivacions electrocardiogràfiques distribuïdes en la superfície del tors permet diferenciar diferents circuits de reentrada. És per açò que aquesta tècnica de registre i anàlisi es presenta com una eina per a la localització no invasiva de circuits macro i micro-reentrants. Una població de models matemàtics, dissenyada en aquesta tesi a partir dels registres dels potencials d'acció de 149 pacients, ha permès avaluar els mecanismes iònics que defineixen les propietats associades als processos de reentrada. Açò ha permès apuntar al bloqueig del corrent ICaL com a diana terapèutica. Aquesta s'associa a l'increment del moviment del nucli que facilita l'impacte del rotor amb altres fronts d'ona o obstacles extingint-se així el comportament reentrant. La variabilitat entre pacients reflectida en la població de models ha permès a més mostrar els mecanismes pels quals un mateix tractament pot mostrar efectes divergents, així l'ús de poblacions de models matemàtics permetrà prevenir efectes secundaris associats a la variabilitat entre pacients i aprofundir en el desenvolupament de teràpies individualitzades. Aquests treballs es fonamenten sobre una plataforma de simulació de electrofisiologia cardíaca basat en Unitats de Processament Gràfic (GPUs) i desenvolupada en aquesta tesi. La plataforma permet la simulació de models cel·lulars cardíacs així com de teixits o òrgans amb geometria realista, mostrant unes prestacions comparables amb les de les utilitzades per els grups de recerca més importants en aquesta área.Liberos Mascarell, A. (2016). Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62166TESI

Non-invasive identification of atrial fibrillation drivers

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common cardiac arrhythmias. Nowadays the fibrillatory process is known to be provoked by the high-frequency reentrant activity of certain atrial regions that propagates the fibrillatory activity to the rest of the atrial tissue, and the electrical isolation of these key regions has demonstrated its effectiveness in terminating the fibrillatory process. The location of the dominant regions represents a major challenge in the diagnosis and treatment of this arrhythmia. With the aim to detect and locate the fibrillatory sources prior to surgical procedure, non-invasive methods have been developed such as body surface electrical mapping (BSPM) which allows to record with high spatial resolution the electrical activity on the torso surface or the electrocardiographic imaging (ECGI) which allows to non-invasively reconstruct the electrical activity in the atrial surface. Given the novelty of these systems, both technologies suffer from a lack of scientific knowledge about the physical and technical mechanisms that support their operation. Therefore, the aim of this thesis is to increase that knowledge, as well as studying the effectiveness of these technologies for the localization of dominant regions in patients with AF. First, it has been shown that BSPM systems are able to noninvasively identify atrial rotors by recognizing surface rotors after band-pass filtering. Furthermore, the position of such surface rotors is related to the atrial rotor location, allowing the distinction between left or right atrial rotors. Moreover, it has been found that the surface electrical maps in AF suffer a spatial smoothing effect by the torso conductor volume, so the surface electrical activity can be studied with a relatively small number of electrodes. Specifically, it has been seen that 12 uniformly distributed electrodes are sufficient for the correct identification of atrial dominant frequencies, while at least 32 leads are needed for non-invasive identification of atrial rotors. Secondly, the effect of narrowband filtering on the effectiveness of the location of reentrant patterns was studied. It has been found that this procedure allows isolating the reentrant electrical activity caused by the rotor, increasing the detection rate for both invasive and surface maps. However, the spatial smoothing caused by the regularization of the ECGI added to the temporal filtering causes a large increase in the spurious reentrant activity, making it difficult to detect real reentrant patterns. However, it has been found that maps provided by the ECGI without temporal filtering allow the correct detection of reentrant activity, so narrowband filtering should be applied for intracavitary or surface signal only. Finally, we studied the stability of the markers used to detect dominant regions in ECGI, such as frequency maps or the rotor presence. It has been found that in the presence of alterations in the conditions of the inverse problem, such as electrical or geometrical noise, these markers are significantly more stable than the ECGI signal morphology from which they are extracted. In addition, a new methodology for error reduction in the atrial spatial location based on the curvature of the curve L has been proposed. The results presented in this thesis showed that BSPM and ECGI systems allows to non-invasively locate the presence of high-frequency rotors, responsible for the maintenance of AF. This detection has been proven to be unambiguous and robust, and the physical and technical mechanisms that support this behavior have been studied. These results indicate that both non-invasive systems provide information of great clinical value in the treatment of AF, so their use can be helpful for selecting and planning atrial ablation procedures.La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardiacas más frecuentes. Hoy en día se sabe que el proceso fibrilatorio está provocado por la actividad reentrante a alta frecuencia de ciertas regiones auriculares que propagan la actividad fibrilatoria en el resto del tejido auricular, y se ha demostrado que el aislamiento eléctrico de estas regiones dominantes permite detener el proceso fibrilatorio. La localización de las regiones dominantes supone un gran reto en el diagnóstico y tratamiento de la FA. Con el objetivo de poder localizar las fuentes fibrilatorias con anterioridad al procedimiento quirúrgico, se han desarrollado métodos no invasivos como la cartografía eléctrica de superficie (CES) que registra con gran resolución espacial la actividad eléctrica en la superficie del torso o la electrocardiografía por imagen (ECGI) que permite reconstruir la actividad eléctrica en la superficie auricular. Dada la novedad de estos sistemas, existe una falta de conocimiento científico sobre los mecanismos físicos y técnicos que sustentan su funcionamiento. Por lo tanto, el objetivo de esta tesis es aumentar dicho conocimiento, así como estudiar la eficacia de ambas tecnologías para la localización de regiones dominantes en pacientes con FA. En primer lugar, ha visto que los sistemas CES permiten identificar rotores auriculares mediante el reconocimiento de rotores superficiales tras el filtrado en banda estrecha. Además, la posición de los rotores superficiales está relacionada con la localización de dichos rotores, permitiendo la distinción entre rotores de aurícula derecha o izquierda. Por otra parte, se ha visto que los mapas eléctricos superficiales durante FA sufren una gran suavizado espacial por el efecto del volumen conductor del torso, lo que permite que la actividad eléctrica superficial pueda ser estudiada con un número relativamente reducido de electrodos. Concretamente, se ha visto que 12 electrodos uniformemente distribuidos son suficientes para una correcta identificación de frecuencias dominantes, mientras que son necesarios al menos 32 para una correcta identificación de rotores auriculares. Por otra parte, también se ha estudiado el efecto del filtrado en banda estrecha sobre la eficacia de la localización de patrones reentrantes. Así, se ha visto que este procedimiento permite aislar la actividad eléctrica reentrante provocada por el rotor, aumentando la tasa de detección tanto para señal obtenida de manera invasiva como para los mapas superficiales. No obstante, este filtrado temporal sobre la señal de ECGI provoca un gran aumento de la actividad reentrante espúrea que dificulta la detección de patrones reentrantes reales. Sin embargo, los mapas ECGI sin filtrado temporal permiten la detección correcta de la actividad reentrante, por lo el filtrado debería ser aplicado únicamente para señal intracavitaria o superficial. Por último, se ha estudiado la estabilidad de los marcadores utilizados en ECGI para detectar regiones dominantes, como son los mapas de frecuencia o la presencia de rotores. Se ha visto que en presencia de alteraciones en las condiciones del problema inverso, como ruido eléctrico o geométrico, estos marcadores son significativamente más estables que la morfología de la propia señal ECGI. Además, se ha propuesto una nueva metodología para la reducción del error en la localización espacial de la aurícula basado en la curvatura de la curva L. Los resultados presentados en esta tesis revelan que los sistemas de CES y ECGI permiten localizar de manera no invasiva la presencia de rotores de alta frecuencia. Esta detección es univoca y robusta, y se han estudiado los mecanismos físicos y técnicos que sustentan dicho comportamiento. Estos resultados indican que ambos sistemas no invasivos proporcionan información de gran valor clínico en el tratamiento de la FA, por lo que su uso puede ser de gran ayuda para la selección y planificaciLa fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies cardíaques més freqüents. Hui en dia es sabut que el procés fibrilatori està provocat per l'activitat reentrant de certes regions auriculars que propaguen l'activitat fibril·latoria a la resta del teixit auricular, i s'ha demostrat que l'aïllament elèctric d'aquestes regions dominants permet aturar el procés fibrilatori. La localització de les regions dominants suposa un gran repte en el diagnòstic i tractament d'aquesta arítmia. Amb l'objectiu de poder localitzar fonts fibril·latories amb anterioritat al procediment quirúrgic s'han desenvolupat mètodes no invasius com la cartografia elèctrica de superfície (CES) que registra amb gran resolució espacial l'activitat elèctrica en la superfície del tors o l'electrocardiografia per imatge (ECGI) que permet obtenir de manera no invasiva l'activitat elèctrica en la superfície auricular. Donada la relativa novetat d'aquests sistemes, existeix una manca de coneixement científic sobre els mecanismes físics i tècnics que sustenten el seu funcionament. Per tant, l'objectiu d'aquesta tesi és augmentar aquest coneixement, així com estudiar l'eficàcia d'aquestes tecnologies per a la localització de regions dominants en pacients amb FA. En primer lloc, s'ha vist que els sistemes CES permeten identificar rotors auriculars mitjançant el reconeixement de rotors superficials després del filtrat en banda estreta. A més, la posició dels rotors superficials està relacionada amb la localització d'aquests rotors, permetent la distinció entre rotors de aurícula dreta o esquerra. També s'ha vist que els mapes elèctrics superficials durant FA pateixen un gran suavitzat espacial per l'efecte del volum conductor del tors, el que permet que l'activitat elèctrica superficial pugui ser estudiada amb un nombre relativament reduït d'elèctrodes. Concretament, s'ha vist que 12 elèctrodes uniformement distribuïts són suficients per a una correcta identificació de freqüències dominants auriculars, mentre que són necessaris almenys 32 per a una correcta identificació de rotors auriculars. D'altra banda, també s'ha estudiat l'efecte del filtrat en banda estreta sobre l'eficàcia de la localització de patrons reentrants. Així, s'ha vist que aquest procediment permet aïllar l'activitat elèctrica reentrant provocada pel rotor, augmentant la taxa de detecció tant pel senyal obtingut de manera invasiva com per als mapes superficials. No obstant això, aquest filtrat temporal sobre el senyal de ECGI provoca un gran augment de l'activitat reentrant espúria que dificulta la detecció de patrons reentrants reals. A més, els mapes proporcionats per la ECGI sense filtrat temporal permeten la detecció correcta de l'activitat reentrant, per la qual cosa el filtrat hauria de ser aplicat únicament per a senyal intracavitària o superficial. Per últim, s'ha estudiat l'estabilitat dels marcadors utilitzats en ECGI per a detectar regions auriculars dominants, com són els mapes de freqüència o la presència de rotors. S'ha vist que en presència d'alteracions en les condicions del problema invers, com soroll elèctric o geomètric, aquests marcadors són significativament més estables que la morfologia del mateix senyal ECGI. A més, s'ha proposat una nova metodologia per a la reducció de l'error en la localització espacial de l'aurícula basat en la curvatura de la corba L. Els resultats presentats en aquesta tesi revelen que els sistemes de CES i ECGI permeten localitzar de manera no invasiva la presència de rotors d'alta freqüència. Aquesta detecció és unívoca i robusta, i s'han estudiat els mecanismes físics i tècnics que sustenten aquest comportament. Aquests resultats indiquen que els dos sistemes no invasius proporcionen informació de gran valor clínic en el tractament de la FA, pel que el seu ús pot ser de gran ajuda per a la selecció i planificació de procediments d'ablació auricular.Rodrigo Bort, M. (2016). Non-invasive identification of atrial fibrillation drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/75346TESISPremios Extraordinarios de tesis doctorale