Resilience and risk analysis of fault-tolerant control design in continuous pharmaceutical manufacturing

PresentationThe effects of the paradigm shift from batch to continuous manufacturing on pharmaceutical industry, in terms of process safety and product quality, e.g., danger of dust explosions and risk of off-spec products, are of major concerns in the recent research progress in control system design. Specifically, a fault-tolerant control of critical process parameters (CPPs) and critical quality attributes (CQAs) is of paramount importance for the continuous operation with built-in safety and quality. In this study, a systematic framework for fault-tolerant control design, analysis, and evaluation for continuous pharmaceutical solid-dosage manufacturing is proposed, consisting of system identification, control design and analysis (controllability, stability, resilience, etc.), hierarchical three-layer control structures (model predictive control, state estimation, data reconciliation, etc.), risk mapping, assessment and planning (Risk MAP) strategies, and control performance evaluation. The key idea of the proposed framework is to identify the potential risks in the control design, material variance, and process uncertainties, under which the control strategies are evaluated. The framework is applied to a continuous direct compaction process, specifically the feeding-blending system wherein the major source of variance in the process operation and product quality arises. It can be demonstrated that the process operation failures and product quality variances in the feeding-blending system can be mitigated and managed through the proposed systematic fault-tolerant control system design and risk analysis framework

The effect of powder characteristics on powder flowability from continuous feeders

Tausta: Jatkuvatoiminen valmistus on jo pitkään ollut käytössä monilla eri teollisuudenaloilla, koska jatkuvatoimisella valmistuksella on todettu olevan monia etuja erävalmistukseen nähden. Tästä syystä myös lääketeollisuudessa kiinnostus jatkuvatoimista lääkkeenvalmistusta kohtaan on alkanut kasvaa. Myös lääkealan viranomaisten suhtautuminen jatkuvatoimiseen lääkkeenvalmistukseen on muuttunut avoimemmaksi, kun ymmärrys ja osaaminen jatkuvatoimisesta lääkkeenvalmistuksesta on lisääntynyt. Erityisesti verrattaessa lääkealalla perinteisesti käytössä olevaan erävalmistukseen, jatkuvatoimisella valmistuksella on mahdollista tuottaa laadukkaampia lopputuotteita nopeammin, tehokkaammin ja varmemmin. Tavoitteet: Tämän työn tavoitteena oli selvittää farmaseuttisten jauheiden ominaisuuksien vaikutusta niiden valumiseen jatkuvatoimisen linjaston syöttölaitteista sekä tutkia miten erilaiset syöttölaitteiden asetukset, kuten erilaiset syöttöruuvit, vaikuttavat ominaisuuksiltaan erilaisten jauheiden valuvuuteen syöttölaitteista. Tutkimuksen perusteella pyrittiin selvittämään, voidaanko jauheelle parhaiten sopivia laiteasetuksia ennustaa ainoastaan mittaamalla jauheesta ennalta määritetyt ominaisuudet. Tavoitteena oli kehittää selkeä ja systemaattinen toimintatapa, jota hyödyntämällä uusien jauheiden syöttämiseen sopivimmat laiteasetukset voitaisiin selvittää mahdollisimman yksinkertaisesti. Menetelmät: Erilaisten farmaseuttisten jauheiden samankaltaisuutta niiden ominaisuuksien perusteella tutkittiin määrittämällä jauheista ominaisuudet, joiden on kirjallisuuden perusteella todettu vaikuttavan jauheen valuvuuteen syöttölaitteesta. Kuusi jauhetta valittiin jauheiden gravimetristen syöttölaitteiden tutkimuksiin niin, että ne muodostivat kolme materiaaliparia: jauheparin jauheiden ominaisuudet olivat samankaltaisia, jotta samankaltaisten jauheiden syötettävyyttä voitiin vertailla. Syöttölaitetutkimuksissa jauheiden valuvuus ja syöttyminen syöttölaitteista määritettiin tutkimalla jauheen syöttönopeuskapasiteettia sekä syöttönopeuden tarkkuutta. Tutkimuksessa tutkittiin myös erilaisten syöttöruuvien ja syöttönopeuksien vaikutuksia edellä mainittuihin vasteisiin. Jauheiden ominaisuuksien vaikutusta niiden valuvuuteen syöttölaitteesta ja valumisen tarkkuuteen mallinnettiin monimuuttujaregressioanalyysimenetelmillä. Tulokset: Jauheen syötettävyyden ennustaminen valuvuusominaisuuksien perusteella ei onnistunut PLS- eikä MLR-analyyseillä. Ominaisuuksiltaan samankaltaisten jauheiden valuvuus syöttölaitteista muistutti toisiaan. Huonot valuvuusominaisuudet korreloivat huonojen syötettävyystulosten kanssa. PCA- ja klusterianalyysi sopivat jauheiden samankaltaisuuden tutkimiseen. Johtopäätökset: Jauheiden valuvuusominaisuuksilla on selkeä vaikutus jauheiden valuvuuteen syöttölaitteista. Myös syöttölaitteiden asetuksilla, kuten syöttöruuveilla ja ruuvien pyörimisnopeudella havaittiin selkeä vaikutus jauheen syötettävyyteen. Jauheen syötettävyyden ennustaminen pelkkien valuvuusominaisuuksien perusteella ei ole mahdollista vain kuuden jauheen tulosten perusteella PLS- tai MLR-malleilla, vaan ne vaatisivat enemmän datapisteitä ennustuskyvyn parantumiseksi. Syötettävyyden ennustaminen ominaisuuksien perusteella vaikuttaa kuitenkin mahdolliselta.Background: Continuous manufacturing has been utilized for decades in many industries since it has many advantages compared to batch manufacturing. Therefore the interest towards continuous processes has arisen also in the pharmaceutical industry. Also, the strict regulations characteristic of pharma industry have started to change more favorable towards continuous manufacturing when the possibilities of continuous processes to produce higher quality products faster and more efficiently, have been proven in many researches. Objectives: Objectives of this thesis were to clarify the effect of the material characteristics on material flowability from continuous feeders and to study how different toolings, like feeding screws, affect the feeding of materials with different characteristics. Based on these results, a possibility to model the feeding results of a material based on only some measured material characteristics was also under investigation. The aim was to develop a clear and systematic procedure which would simplify the determination of the most suitable equipment when starting to feed a new material. Methods: The similarity of flowability of various pharmaceutical powders from continuous feeders was studied. First material characteristics affecting material flowability from a feeder based on literature was determined from 26 pharmaceutical powders. Following this, six materials were chosen to be studied with gravimetric powder feeders using different kinds of research frames. The six materials formed three material pairs, in which two materials had clear similarities in the flowability characteristics. The reason for this was that the flowability from feeders with similar materials could be compared. The feeding of materials was determined investigating the feed rate capacity and accuracy of feed rate of material. Also, the effect of feeder screws and the speed of the screws on the feeding capability of a material was investigated. A model to predict the feeding result based on material characteristics was built using PLSand MLR-methods. Results: The prediction of material feeding was not possible with PLS- and MLR-modeling methods. The feeding of similar materials was wound to be alike. Poor flow characteristics correlated with poor feeding results. PCA- and cluster analysis were found suitable to define the similarity of materials. Conclusions: The success of feeding of pharmaceutical powders is clearly affected by the material flowability properties. The feeding screws and screw speed affect the feeding accuracy, too. The prediction of feeding results of specific material, would need much more data to produce valid and trustworthy models. However, it seems highly possible to be able to build a model with more materials