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Towards Accurate Forecasting of Epileptic Seizures: Artificial Intelligence and Effective Connectivity Findings
L’épilepsie est une des maladies neurologiques les plus fréquentes, touchant près d’un
pourcent de la population mondiale. De nos jours, bien qu’environ deux tiers des patients
épileptiques répondent adéquatement aux traitements pharmacologiques, il reste qu’un tiers des
patients doivent vivre avec des crises invalidantes et imprévisibles. Quoique la chirurgie
d’épilepsie puisse être une autre option thérapeutique envisageable, le recours à la chirurgie de
résection demeure très faible en partie pour des raisons diverses (taux de réussite modeste, peur
des complications, perceptions négatives). D’autres avenues de traitement sont donc souhaitables.
Une piste actuellement explorĂ©e par des groupes de chercheurs est de tenter de prĂ©dire les crises Ă
partir d’enregistrements de l’activité cérébrale des patients. La capacité de prédire la survenue de
crises permettrait notamment aux patients, aidants naturels ou personnels médical de prendre des
mesures de précaution pour éviter les désagréments reliés aux crises voire même instaurer un
traitement pour les faire avorter. Au cours des dernières années, d’importants efforts ont été
déployés pour développer des algorithmes de prédiction de crises et d’en améliorer les
performances.
Toutefois, le manque d’enregistrements électroencéphalographiques intracrâniens (iEEG) de
longue durée de qualité, la quantité limitée de crises, ainsi que la courte durée des périodes
interictales constituaient des obstacles majeurs à une évaluation adéquate de la performance des
algorithmes de prédiction de crises. Récemment, la disponibilité en ligne d’enregistrements iEEG
continus avec échantillonnage bilatéral (des deux hémisphères) acquis chez des chiens atteints
d’épilepsie focale à l’aide du dispositif de surveillance ambulatoire implantable NeuroVista a
partiellement facilité cette tâche. Cependant, une des limitations associées à l’utilisation de ces
données durant la conception d’un algorithme de prédiction de crises était l’absence
d’information concernant la zone exacte de début des crises (information non fournie par les
gestionnaires de cette base de données en ligne). Le premier objectif de cette thèse était la mise
en oeuvre d’un algorithme précis de prédiction de crises basé sur des enregistrements iEEG canins
de longue durée. Les principales contributions à cet égard incluent une localisation quantitative
de la zone d’apparition des crises (basée sur la fonction de transfert dirigé –DTF), l’utilisation
d’une nouvelle fonction de coût via l’algorithme génétique proposé, ainsi qu’une évaluation
quasi-prospective des performances de prédiction (données de test d’un total de 893 jours). Les résultats ont montré une amélioration des performances de prédiction par rapport aux études
antérieures, atteignant une sensibilité moyenne de 84.82 % et un temps en avertissement de 10 %.
La DTF, utilisée précédemment comme mesure de connectivité pour déterminer le réseau
épileptique (objectif 1), a été préalablement validée pour quantifier les relations causales entre les
canaux lorsque les exigences de quasi-stationnarité sont satisfaites. Ceci est possible dans le cas
des enregistrements canins en raison du nombre relativement faible de canaux. Pour faire face
aux exigences de non-stationnarité, la fonction de transfert adaptatif pondérée par le spectre
(Spectrum weighted adaptive directed transfer function - swADTF) a été introduit en tant qu’une
version variant dans le temps de la DTF. Le second objectif de cette thèse était de valider la
possibilité d’identifier les endroits émetteurs (ou sources) et récepteurs d’activité épileptiques en
appliquant la swADTF sur des enregistrements iEEG de haute densité provenant de patients
admis pour évaluation pré-chirurgicale au CHUM. Les générateurs d’activité épileptique étaient
dans le volume réséqué pour les patients ayant des bons résultats post-chirurgicaux alors que
différents foyers ont été identifiés chez les patients ayant eu de mauvais résultats postchirurgicaux.
Ces résultats démontrent la possibilité d’une identification précise des sources et
récepteurs d’activités épileptiques au moyen de la swADTF ouvrant la porte à la possibilité d’une
meilleure sélection d’électrodes de manière quantitative dans un contexte de développement
d’algorithme de prédiction de crises chez l’humain.
Dans le but d’explorer de nouvelles avenues pour la prédiction de crises épileptiques, un
nouveau précurseur a aussi été étudié combinant l’analyse des spectres d’ordre supérieur et les
réseaux de neurones artificiels (objectif 3). Les résultats ont montré des différences
statistiquement significatives (p<0.05) entre l’état préictal et l’état interictal en utilisant chacune
des caractéristiques extraites du bi-spectre. Utilisées comme entrées à un perceptron multicouche,
l’entropie bispectrale normalisée, l’entropie carré normalisée, et la moyenne ont atteint des
précisions respectives de 78.11 %, 72.64% et 73.26%.
Les résultats de cette thèse confirment la faisabilité de prédiction de crises à partir
d’enregistrements d’électroencéphalographie intracrâniens. Cependant, des efforts
supplémentaires en termes de sélection d’électrodes, d’extraction de caractéristiques, d’utilisation
des techniques d’apprentissage profond et d’implémentation Hardware, sont nécessaires avant
l’intégration de ces approches dans les dispositifs implantables commerciaux.----------ABSTRACT
Epilepsy is a chronic condition characterized by recurrent “unpredictable” seizures. While
the first line of treatment consists of long-term drug therapy about one-third of patients are said to
be pharmacoresistant. In addition, recourse to epilepsy surgery remains low in part due to
persisting negative attitudes towards resective surgery, fear of complications and only moderate
success rates. An important direction of research is to investigate the possibility of predicting
seizures which, if achieved, can lead to novel interventional avenues.
The paucity of intracranial electroencephalography (iEEG) recordings, the limited number of
ictal events, and the short duration of interictal periods have been important obstacles for an
adequate assessment of seizure forecasting. More recently, long-term continuous bilateral iEEG
recordings acquired from dogs with naturally occurring focal epilepsy, using the implantable
NeuroVista ambulatory monitoring device have been made available on line for the benefit of
researchers. Still, an important limitation of these recordings for seizure-prediction studies was
that the seizure onset zone was not disclosed/available. The first objective of this thesis was to
develop an accurate seizure forecasting algorithm based on these canine ambulatory iEEG
recordings. Main contributions include a quantitative, directed transfer function (DTF)-based,
localization of the seizure onset zone (electrode selection), a new fitness function for the
proposed genetic algorithm (feature selection), and a quasi-prospective assessment of seizure
forecasting on long-term continuous iEEG recordings (total of 893 testing days). Results showed
performance improvement compared to previous studies, achieving an average sensitivity of
84.82% and a time in warning of 10 %.
The DTF has been previously validated for quantifying causal relations when quasistationarity
requirements are met. Although such requirements can be fulfilled in the case of
canine recordings due to the relatively low number of channels (objective 1), the identification of
stationary segments would be more challenging in the case of high density iEEG recordings. To
cope with non-stationarity issues, the spectrum weighted adaptive directed transfer function
(swADTF) was recently introduced as a time-varying version of the DTF. The second objective
of this thesis was to validate the feasibility of identifying sources and sinks of seizure activity
based on the swADTF using high-density iEEG recordings of patients admitted for pre-surgical monitoring at the CHUM. Generators of seizure activity were within the resected volume for
patients with good post-surgical outcomes, whereas different or additional seizure foci were
identified in patients with poor post-surgical outcomes. Results confirmed the possibility of
accurate identification of seizure origin and propagation by means of swADTF paving the way
for its use in seizure prediction algorithms by allowing a more tailored electrode selection.
Finally, in an attempt to explore new avenues for seizure forecasting, we proposed a new
precursor of seizure activity by combining higher order spectral analysis and artificial neural
networks (objective 3). Results showed statistically significant differences (p<0.05) between
preictal and interictal states using all the bispectrum-extracted features. Normalized bispectral
entropy, normalized squared entropy and mean of magnitude, when employed as inputs to a
multi-layer perceptron classifier, achieved held-out test accuracies of 78.11%, 72.64%, and
73.26%, respectively.
Results of this thesis confirm the feasibility of seizure forecasting based on iEEG recordings;
the transition into the ictal state is not random and consists of a “build-up”, leading to seizures.
However, additional efforts in terms of electrode selection, feature extraction, hardware and deep
learning implementation, are required before the translation of current approaches into
commercial devices