Androgen Receptor Activation in Castration-Recurrent Prostate Cancer: The Role of Src-Family and Ack1

licenses/by-nc-nd/3.0/). Reproduction is permitted for personal, noncommercial use, provided that the article is in whole, unmodified, and properly cited. Received: 2013.12.02; Accepted: 2014.01.06; Published: 2014.06.05 There is growing appreciation that castration-recurrent prostate cancer (CR-CaP) is driven by the continued expression of androgen receptor (AR). AR activation in CR-CaP through various mechanisms, including AR overexpression, expression of AR splice variants or mutants, increased expression of co-regulator proteins, and by post-translational modification, allows for the induction of AR-regulated genes in response to very low levels of tissue-expressed, so-called intracrine androgens, resulting in pathways that mediate CaP proliferation, anti-apoptosis and oncogenic aggressiveness. The current review focuses on the role played by Src-family (SFK) and Ack1 non-receptor tyrosine kinases in activating AR through direct phosphorylation, respectively, on tyrosines 534 or 267, and how these modifications facilitate progression to CR-CaP. The fact that SFK and Ack1 are central mediators for multiple growth factor receptor signaling pathways that become activated in CR-CaP, especially in the context of metastatic growth in the bone, has contributed to recent therapeutic trials using SFK/Ack1 inhibitors in monotherapy or in combination with antagonists of the AR activation axis. Key words: Src-family tyrosine kinases, Ack1, androgen receptor, prostate cancer, castration-recurrence

Tendências na indústria farmacêutica : R&D : estratégia de reposicionamento de moléculas

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas MonizPara a descoberta e desenvolvimento de moléculas, encontram-se cada vez mais obstáculos: elevado custo e dispêndio de tempo; processo regulamentar dificultado e as moléculas não são aprovadas devido a baixas condições de efetividade. Recorre-se, por isso, a abordagens alternativas de modo a que a descoberta e o desenvolvimento de moléculas não estagne. Desde as pequenas moléculas às biológicas, todo o processo é muito rigoroso e cada passo é crucial devido ao processo regulamentar envolvido. No modelo convencional, despende-se entre 10-17 anos para se desenvolver uma moléculas e a probabilidade de ter sucesso após a fase I é menos de 20% e mesmo para moléculas que conseguem alcançar a fase III a sua probabilidade de ter sucesso é menos de 60%. De forma a manter a sua componente inovadora, a IF, cria ligações com universidades, empresas sem fins lucrativos, empresas de dimensão variada e recorrem a estratégias como o reposicionamento de moléculas. Estas parcerias, constituem uma forma de a IF expandir os seus conhecimentos, recursos humanos e tecnológicos, permitindo assim o intercâmbio de informação entre estas, de modo a inovar o R&D. Apesar do reposicionamento não ser uma medida nova, esta tem vindo a suscitar um grande interesse, tendo em conta as vantagens como o facto de os ensaios de segurança e toxicológicos já terem sido realizados, iniciando-se assim o processo em fase II. Com esta metodologia, há uma maximização da terapêutica e todo o potencial da molécula é aproveitado; surgem assim, novas indicações terapêuticas para moléculas já descobertas. O expirar das patentes, a competição com os genéricos, a concorrência empresarial, a produtividade e a inovação, são alguns dos parâmetros que conduzem o reposicionamento de moléculas. Concretamente, nos casos do sildenafil e da talidomida, o reposicionamento de moléculas constitui uma boa via para explorar fármacos já conhecidos, tratando-se assim de um método eficiente, permitindo a solução de diferentes problemas com que a IF se possa deparar

Dichotomic role of NAADP/two-pore channel 2/Ca2+ signaling in regulating neural differentiation of mouse embryonic stem cells

Poster Presentation - Stem Cells and Pluripotency: abstract no. 1866The mobilization of intracellular Ca2+stores is involved in diverse cellular functions, including cell proliferation and differentiation. At least three endogenous Ca2+mobilizing messengers have been identified, including inositol trisphosphate (IP3), cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR), and nicotinic adenine acid dinucleotide phosphate (NAADP). Similar to IP3, NAADP can mobilize calcium release in a wide variety of cell types and species, from plants to animals. Moreover, it has been previously shown that NAADP but not IP3-mediated Ca2+increases can potently induce neuronal differentiation in PC12 cells. Recently, two pore channels (TPCs) have been identified as a novel family of NAADP-gated calcium release channels in endolysosome. Therefore, it is of great interest to examine the role of TPC2 in the neural differentiation of mouse ES cells. We found that the expression of TPC2 is markedly decreased during the initial ES cell entry into neural progenitors, and the levels of TPC2 gradually rebound during the late stages of neurogenesis. Correspondingly, perturbing the NAADP signaling by TPC2 knockdown accelerates mouse ES cell differentiation into neural progenitors but inhibits these neural progenitors from committing to the final neural lineage. Interestingly, TPC2 knockdown has no effect on the differentiation of astrocytes and oligodendrocytes of mouse ES cells. Overexpression of TPC2, on the other hand, inhibits mouse ES cell from entering the neural lineage. Taken together, our data indicate that the NAADP/TPC2-mediated Ca2+signaling pathway plays a temporal and dichotomic role in modulating the neural lineage entry of ES cells; in that NAADP signaling antagonizes ES cell entry to early neural progenitors, but promotes late neural differentiation.postprin