Síntese e avaliação farmacológica de novos antagonistas alfa-adrenérgicos

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Brasília, 2013.No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o desenvolvimento de novos antagonistas alfa-adrenérgicos candidatos a agentes terapêuticos para o tratamento da hiperplasia benigna prostática, descrevemos neste trabalho a síntese e a avaliação farmacológica de novos derivados 2-alcóxifenilpiperazínicos visando estudar o efeito das modificações estruturais nas subunidades auxofórica e farmacofórica de LASSBio-772 frente ao perfil farmacológico e seletividade de adrenoceptores α1A, α1B e α1D. Neste contexto, 16 compostos finais foram sintetizados, em rendimentos que variaram de 40% a 93%. Os resultados farmacológicos referentes aos ensaios de competição e funcional para a série de derivados 2-metóxifenilpiperazínicos 31 (b-f) evidenciaram a capacidade desses ligantes atuarem sobre os receptores em concentração nanomolar, exceto o derivado 31f frente ao adrenoceptor α1D. Nos ensaios de competição, os derivados apresentaram valores de Ki que variaram de 2,16 nM a 15,70 nM para o adrenoceptor α1A e 12,20 nM a 154,00 nM para o subtipo α1B. No estudo funcional em aorta de rato toda a série, exceto 31f, mostrou grande afinidade pelos adrenoceptor α1D com valores de KB que variaram de 0,57 a 3,14 nM. A avaliação das séries 32 (a-f) e 33 (a-f), a otimização de procedimentos e estudos computacionais em modelagem molecular compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural de compostos desta classe terapêutica.In the scope of a research program that aims to development of new alphaadrenergic antagonists, candidates as therapeutic agents for the treatment of benign prostatic hyperplasia, we describe herein the synthesis and pharmacological evaluation of new 2-alkoxyphenylpiperazine derivatives in order to study the effect of structural changes at the auxophoric and pharmacophoric subunits of LASSBio772 and evaluate the pharmacological and selectivity profile against the adrenoceptor subtypes α1A, α1B and α1D. Thus, 16 final compounds were synthesized by means of convergent method in yields ranging from 40% to 93%. The pharmacological results for the series of 2-methoxyphenylpiperazines 31 (b-f), relating to binding and functional assays derivatives, showed the ability of these ligands of acting on receptors in nanomolar concentration, except derivative 31f against the α1D adrenoceptor. In binding assays, the derivatives showed Ki values ranging from 2.16 nM to 15.70 nM for the α1A adrenoceptor and 12.20 nM to 154.00 for the α1B subtype. In functional studies in rat aorta, all series, except 31f, showed great affinity for α1D adrenoceptor with KB values ranging from 0.57 to 3.14 nM. The evaluation of series 32 (a-f) and 32 (a-f), the optimization of procedures and computational studies on molecular modeling are the perspectives of this work to validate the structural planning of compounds of this therapeutic class