Центральні ад’юванти як модифікатори анальгетичної активності парацетамолу (експериментальне обґрунтування)

Abstract

Background. Multimodal analgesia is widely used to enhance pain control and reduce opioid consumption, yet experimental data on paracetamol (acetaminophen) combined with central adjuvant analgesics in visceral pain remain limited. Purpose – to investigate and substantiate the effectiveness of multimodal combinations of paracetamol with central adjuvants to enhance analgesia in an experimental model of acute visceral pain. Materials and Methods. The mice (n = 56) were randomly allocated into 8 experimental groups, 7 animals in each. In all experimental groups, a 0.75% acetic acid solution was administered intraperitoneally at a dose of 0.1 mL/10 g body weight as the algogenic agent. The groups differed in the selected multimodal analgesic regimen. Analgesic activity was assessed by the number of abdominal constrictions within 20 minutes after intraperitoneal acetic acid injection. Data were analysed using non-parametric statistics. Results. Paracetamol monotherapy produced a moderate analgesic effect with a 35.2% reduction in writhing compared with the negative control but remained markedly inferior to morphine. Combinations with gabapentin, pregabalin, and amitriptyline did not significantly enhance analgesia versus paracetamol alone, showing only a modest trend toward further nociception reduction. In contrast, paracetamol with ketamine and paracetamol with dexmedetomidine combinations yielded a significant additional decrease in writhing (44.4% and 50.0% vs control, respectively; p<0.05 vs paracetamol), indicating a synergistic interaction between the central action of paracetamol and NMDA receptor blockade or α₂-adrenergic modulation. None of the combinations achieved the analgesic level of opioid therapy. Conclusions. In a mouse model of acute visceral pain, paracetamol acts as a centrally active non-opioid analgesic with moderate efficacy. Meaningful potentiation of its analgesic activity is achieved only when combined with central adjuvants that exert complementary mechanisms ketamine and dexmedetomidine supporting their further translational evaluation in multimodal analgesic regimens.Актуальність. Мультимодальна аналгезія широко застосовується для підсилення контролю болю та зменшення опіоїдного навантаження, однак експериментальні дані щодо поєднання парацетамолу (ацетамінофену) з центральними ад’ювантними анальгетиками при вісцеральному болю залишаються обмеженими. Мета роботи – дослідити й обґрунтувати ефективність мультимодальних комбінацій парацетамолу з центральними ад’ювантами для підсилення аналгезії в експериментальній моделі гострого вісцерального болю. Матеріали та методи. Мишей (n = 56) рандомізовано розподілили на 8 експериментальних груп по 7 тварин у кожній. В усіх групах як альгогенний агент інтраперитонеально вводили 0,75% розчин оцтової кислоти в дозі 0,1 мл/10 г маси тіла. Групи відрізнялися між собою схемою мультимодальної аналгезії. Анальгетичну активність оцінювали за кількістю абдомінальних скорочень протягом 20 хвилин після інтраперитонеального введення оцтової кислоти. Дані аналізували з використанням непараметричних методів статистики. Результати та їх обговорення. Монотерапія парацетамолом забезпечувала помірний аналгетичний ефект із зменшенням кількості «корчів» на 35,2% порівняно з негативним контролем, проте суттєво поступалася дії морфіну. Комбінації з габапентином, прегабаліном та амітриптиліну гідрохлоридом не призвели до статистично значущого посилення аналгезії порівняно з монотерапією парацетамолом, демонструючи лише помірну тенденцію до додаткового зниження ноцицепції. Натомість поєднання парацетамолу з кетаміном та парацетамолу з дексмедетомідином зумовлювали вірогідне додаткове зменшення кількості «корчів» (відповідно на 44,4% та 50,0% порівняно з контролем; p<0,05 відносно парацетамолу), що свідчить про синергічну взаємодію між центральною дією парацетамолу та NMDA-блокадою або α₂-адренергічною модуляцією. Жодна з комбінацій не досягла рівня аналгезії, притаманного опіоїдній терапії. Висновки. У моделі гострого вісцерального болю в мишей парацетамол виступає як центрально активний неопіоїдний анальгетик із помірною ефективністю. Клінічно значуще підсилення його анальгетичної активності досягається лише при комбінуванні з центральними ад’ювантами, що реалізують комплементарні механізми дії, – кетаміном і дексмедетомідином, що обґрунтовує подальшу трансляційну оцінку таких поєднань у схемах мультимодальної аналгезії