Exploring Bupropion Repurposing as Treatment for Patients with comorbid ADHD and complex PTSD

Abstract

Βιβλιογραφία : σ. 117 - 146Εισαγωγή: Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν εγκεκριμένες φαρμακοθεραπείες για τη Διαταραχή Χρήσης Κοκαΐνης (ΔΧΚ), (Cocaine Use Disorder, CUD). Η πρόγνωση για τα άτομα με ΔΧΚ παραμένει δυσμενής, με ολοένα αυξανόμενα ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας. Ιδιαίτερα σοβαρές εκβάσεις παρατηρούνται σε ασθενείς με ψυχιατρικές συννοσηρότητες, ιδίως στο πλαίσιο συννοσηρής διαταραχής χρήσης ψυχοδραστικών ουσιών και άλλων ψυχιατρικών διαταραχών. Παράλληλα, μια ειδική υποομάδα ασθενών με Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής και Υπερκινητικότητας (ΔΕΠ-Υ), (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD) και Σύνθετη Μετατραυματική Διαταραχή του Στρες (Σύνθετη ΜΔΣ), (complex Post-Traumatic Stress Disorder, cPTSD) αποτελεί έναν ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου ευάλωτο πληθυσμό. Η θεραπεία με βουπροπιόνη, έναν αναστολέα επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης και ντοπαμίνης και μη ανταγωνιστικό ανταγωνιστή των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης, έχει παρουσιάσει ετερογενή αποτελέσματα στη διεθνή βιβλιογραφία ως προς τη ΔΧΚ. Παρά ταύτα, ενδέχεται να είναι μηχανιστικά συναφής για συγκεκριμένα νευροβιολογικά προφίλ και υποομάδες ασθενών. Η παρούσα διατριβή διερευνά κατά πόσο η βουπροπιόνη θα μπορούσε να επανατοποθετηθεί ως εύλογη φαρμακοθεραπευτική επιλογή για αυτήν την υψηλού κινδύνου υποομάδα ασθενών με συννοσηρή ΔΕΠ-Υ και Σύνθετη ΜΔΣ, οι οποίοι/ες εμφανίζουν εθισμό στην κοκαΐνη/(ΔΧΚ). Το μοντέλο διερεύνησης της καταλληλότητας της βουπροπιόνης βασίζεται σε ένα νέο εννοιολογικό πλαίσιο που ενσωματώνει πολυ-ομική προσέγγιση, τη νευροβιολογία του δικτύου/κυκλώματος ανταμοιβής, φαρμακογενετική, μεταγονιδιωματική (metagenomics), ευρήματα νευροαπεικόνισης και ψυχοκοινωνικούς παράγοντες. Πολυγονιδιακά και φαρμακομικροβιωματικά πρότυπα συγκρίνονται και αντιπαραβάλλονται μεταξύ ΔΧΚ, ΔΕΠ-Υ και Σύνθετης/χρόνιας ΜΔΣ στο πλαίσιο της νευροκυκλωματικής της ανταμοιβής και του μοντέλου των τριών δικτύων (triple network) του Menon, καθώς και μέσω των ορθολογικών σχημάτων της βάσης δεδομένων Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG), με σκοπό την ενοποίηση των ευρημάτων. Μέθοδοι: Διενεργήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας στις βάσεις δεδομένων PubMed, Embase, Google Scholar, Cochrane Database, ClinicalTrials.gov, EudraCT, PharmGKB, DGIdb, KEGG.jp και GWAS Catalogue για άρθρα που δημοσιεύθηκαν την περίοδο 2000–2025. Εντοπίστηκαν κλινικές και προκλινικές μελέτες σχετικές με τη ΔΧΚ, τη ΔΕΠ-Υ, τη Σύνθετη ΜΔΣ και τη βουπροπιόνη. Επιλέχθηκαν άρθρα που αναφέρονταν στην παθοφυσιολογία, στη φαρμακογενετική, στη μεταγονιδιωματική και στις θεραπευτικές προσεγγίσεις. Γενετικές παραλλαγές και μεταβολές του εντερικού μικροβιώματος συσχετίστηκαν με μηχανισμούς ανταμοιβής και φαινότυπους της ΔΧΚ. Τα πολυ-ομικά ευρήματα ενσωματώθηκαν σε ένα μηχανιστικό μοντέλο χρησιμοποιώντας το πλαίσιο των τριών δικτύων του Menon και τις οδούς KEGG. Τα αποτελέσματα χαρτογραφήθηκαν μηχανιστικά στον τρόπο δράσης της βουπροπιόνης μέσω ενός ενοποιημένου μοντέλου, με σκοπό την αξιολόγηση της καταλληλότητάς της για επανατοποθέτηση. Αποτελέσματα: Το μηχανιστικό μοντέλο που παρουσιάζεται περιγράφει τους πολυπαραγοντικούς μηχανισμούς μέσω των οποίων η κοκαΐνη ενδέχεται να οικειοποιείται και να απορρυθμίζει το κύκλωμα ανταμοιβής, κατευθύνοντάς το να την «επιλέγει» επαναλαμβανόμενα ως υψηλής αξίας ανταμοιβή. Τα άτομα με ΔΕΠ-Υ και Σύνθετη ΜΔΣ που αναπτύσσουν ΔΧΚ φαίνεται να παρουσιάζουν κοινές δυσλειτουργίες στο κύκλωμα ανταμοιβής, σε σχετικές νευροανατομικές δομές, οι οποίες τα προδιαθέτουν να επιλέγουν άμεσες και βραχυπρόθεσμες ανταμοιβές χωρίς επαρκή εκτίμηση των μακροπρόθεσμων συνεπειών. Η κοκαΐνη, μέσω επαναλαμβανόμενης έκθεσης, μεταβάλλει τη δράση και τη λειτουργία νευροδιαβιβαστικών συστημάτων, και αυτό ενδέχεται να ενισχύει τη σύζευξη μεταξύ της ουσίας και του κυκλώματος ανταμοιβής. Παράλληλα, η διαταραχή του προμετωπιαίου ελέγχου «από άνω προς τα κάτω» μπορεί να παρεμποδίζει την επαναξιολόγηση της ανταμοιβής, οδηγώντας σε έντονη επιθυμία χρήσης (craving), αυξημένη παρορμητικότητα, καταναγκαστική αναζήτηση της ουσίας και υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Ο πολυγονιδιακός κίνδυνος, οι υψηλοί δείκτες κληρονομικότητας και συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές ενδέχεται να συγκλίνουν, τροποποιώντας τη νευροδιαβιβαστική σηματοδότηση, την έκφραση υποδοχέων, τη νευροπλαστικότητα που σχετίζεται με την ανταμοιβή και την πρώιμη γονιδιακή μεταγραφή σε κεντρικούς κόμβους του δικτύου ανταμοιβής. Αναδυόμενα πρότυπα εντερικής δυσβίωσης που σχετίζονται με τη χρήση κοκαΐνης ενδέχεται να αλληλεπιδρούν με το δίκτυο ανταμοιβής και να ενισχύουν μακροπρόθεσμες νευροβιολογικές μεταβολές. Κοινά ευρήματα τόσο σε προκλινικές όσο και σε κλινικές μελέτες συνηγορούν υπέρ της μειωμένης αφθονίας και ποικιλότητας δυνητικά προστατευτικών μικροβιακών ταξινομικών ομάδων, παράλληλα με την αύξηση προφλεγμονωδών ομάδων. Η διαταραχή του εντερικού φραγμού, με επακόλουθη αυξημένη εντερική διαπερατότητα, θεωρείται ότι διευκολύνει την είσοδο μικροβιακών μεταβολιτών στη συστηματική κυκλοφορία, συμβάλλοντας στην ενεργοποίηση νευροφλεγμονωδών μηχανισμών, συστηματικών ανοσολογικών αποκρίσεων και μεταβολών του άξονα υποθαλάμου–υπόφυσης–επινεφριδίων (HPA). Μικροβιακοί μεταβολίτες και προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ενδέχεται να ρυθμίζουν συστηματικούς νευροδιαβιβαστές και να ενισχύουν μεταβολές νευροπλαστικότητας στο ευρύτερο δίκτυο ανταμοιβής. Η βουπροπιόνη ενσωματώνεται στο μοντέλο ως φαρμακολογικός παράγοντας με ιδιαίτερη μηχανιστική συνάφεια για αλληλεπίδραση με το δίκτυο ανταμοιβής στο πλαίσιο μιας πολυ-ομικής προσέγγισης, σε ασθενείς με συννοσηρή ΔΕΠ-Υ, Σύνθετη ΜΔΣ και ΔΧΚ. Συγκλίνουσες λειτουργικές νευροαπεικονιστικές μελέτες και αναδυόμενα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν περαιτέρω τη σχετική δράση της βουπροπιόνης. Συμπέρασμα: Το προτεινόμενο μοντέλο ενσωματώνει μια φαρμακογενετικά στοχευμένη, μεταγονιδιωματική και υποθετική-παραγωγική μηχανιστική προσέγγιση, βασισμένη στη νευροβιολογία του δικτύου ανταμοιβής. Η σύνθεση των ευρημάτων συνηγορεί υπέρ της επανατοποθέτησης της βουπροπιόνης ως εύλογη φαρμακοθεραπευτική επιλογή για τη ΔΧΚ σε υποομάδα ασθενών με συννοσηρή ΔΕΠ-Υ και Σύνθετη ΜΔΣ. Παρότι τα νευροβιολογικά, φαρμακογενετικά και νευροαπεικονιστικά ευρήματα υποστηρίζονται από αυξανόμενη βάση ανθρώπινων δεδομένων, η τρέχουσα γνώση σχετικά με τις μεταβολές του εντερικού μικροβιώματος και τους μηχανισμούς του άξονα εντέρου–εγκεφάλου στη ΔΕΠ-Υ, στη Σύνθετη ΜΔΣ και στη ΔΧΚ παραμένει χαμηλής έως μέτριας βεβαιότητας. Επιπλέον, η αιτιώδης συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς μέσω ανθρώπινων κλινικών δοκιμών. Η διατριβή καταδεικνύει την επείγουσα ανάγκη για περαιτέρω έρευνα σε εξατομικευμένες θεραπείες για τη ΔΧΚ και προτείνει μια πολυ-ομική προσέγγιση, υποστηριζόμενη από νευροαπεικονιστικές μεθόδους και κλινικά επικυρωμένα νευροκλινικά πλαίσια αξιολόγησης των εξαρτήσεων.Background: There are no available substitute prescribing treatments for cocaine use disorder (CUD) worldwide. Prognoses are not good for patients addicted to cocaine, with increasingly higher mortality and morbidity rates. Significant adverse outcomes are reported in patients with other psychiatric comorbidities and dual diagnoses. A special subgroup of patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and complex and chronic post-traumatic stress disorder (c/PTSD) are a particularly high-risk and vulnerable group. Treatment with bupropion, a dopamine/noradrenaline reuptake inhibitor with nicotinic receptor antagonism, has shown mixed efficacy in cocaine addiction research but may hold relevance for specific neurobiological profiles. This thesis explores if bupropion, could be repurposed as a plausible substitute prescribing option for this precarious patient group. The model used to explore bupropion’s suitability is based on a novel framework that integrates a multi-omic approach based on the reward network neurobiology, pharmacogenetics, metagenomics, neuroimaging findings and psychosocial elements. Polygenic and pharmacomicrobiomic patterns are compared and contrasted across CUD, ADHD and c/PTSD in the context of reward neurocircuitry and the triple network, alongside with the Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes (KEGG) database orthological schemes to enable triangulation of findings. Methods: A literature review and searches were conducted in PubMed, Embase, Google Scholar, Cochrane database, ClinicalTrials.gov, EudraCT, PharmGKB, DGIdb, KEGG.jp and GWAS Catalogue for articles and infograms published from 2000 to 2025. Clinical and pre-clinical studies related to CUD, ADHD, c/PTSD and bupropion were identified. Pathophysiology, pharmacogenetics, metagenomics and treatments were highlighted. Genetic variations and gut-microbiome shifts were related to the reward mechanism and CUD phenotypes. Multi-omic findings were integrated in the mechanistic model, using Menon’s triple network framework and KEGG pathways. Results were mechanistically mapped onto bupropion’s mode of action, using the new integrative model to determine repurposing suitability. Results: The mechanistic model presented in this thesis aims to describe the multi-faceted mechanisms by which cocaine may hijack and dysregulate the reward network towards choosing it as a high value reward. Patients with ADHD and cPTSD who develop cocaine addiction are conceptualised as having common dysfunctions in the reward circuitry and neuroanatomical structures that predispose them towards choosing fast, short-term drug rewards without considering long-term consequences. Repeated cocaine-induced neurotransmitter alterations may enhance cocaine/reward cue associations, while impaired prefrontal cortex top-down control may prevent reward reappraisal, resulting in uncontrolled and increasingly difficult to manage cravings, heightened impulsivity, compulsive drug seeking and high relapse risks. Polygenic risk, high heritability indices and genetic variations may converge to alter neurotransmitter signalling, receptor expression, reward neuroplasticity and early gene transcription in central reward network hubs. Emerging patterns in cocaine-induced gut microbiome dysbiosis may interact with the reward network and could potentiate long-term alterations. Reported common patterns in both preclinical and clinical studies are decreased abundance and diversity of protective taxa in parallel with pro-inflammatory taxa increase. Impaired intestinal lumen permeability is proposed to facilitate microbiome metabolite entry to systemic circulation, that may contribute to triggering neuroinflammatory cascades resulting in systemic immune responses and HPA axis alterations. Microbial metabolites and pro-inflammatory cytokines may modulate systemic neurotransmitters and potentiate neuroplasticity changes in the wider reward network. Bupropion is integrated as uniquely placed to mechanistically interact with the reward network, within a multi-omic context, for ADHD and c/PTSD patients with cocaine addiction. Convergent functional neuroimaging results and emerging clinical evidence may further support bupropion’s effect. Conclusion: The proposed model conceptually integrates a pharmacogenetically-informed metagenomic hypothesis-generating mechanistic approach based on the reward network neurobiology. Result synthesis supports the repurposing of bupropion as a plausible substitute prescribing treatment for CUD in the subgroup of patients with comorbid ADHD and cPTSD. While neurobiological, pharmacogenetic and neuroimaging findings are substantiated by a growing and robust evidence-base, current knowledge regarding the gut microbiome alterations and gut–brain axis mechanisms in ADHD, c/PTSD and CUD remains limited with low-to-moderate confidence. In addition, causality is not yet firmly established with human clinical trials. This thesis highlights the urgent need for additional research in personalised treatments for cocaine addiction and proposes a multi-omic approach supported by neuroimaging and a clinically validated addictions neuroclinical assessment framework.146 σ