Pathologische β dynamik im progressiven AAV-A53T-α-SynModell der Parkinson-Krankheit

Abstract

Im progressiven AAV1/2-A53T-Alpha-Synuclein-Parkinson-Modell bei Ratten konnten wir bestätigen, dass das Ausmaß der Neurodegeneration in der Substantia nigra pars compacta, die dopaminerge Denervierung des Striatums sowie die motorischen Beeinträchtigungen dosisabhängig waren. Ein höherer Virustiter führte zu einer stärkeren Schädigung des nigrostriatalen Systems und zu ausgeprägteren motorischen Defiziten. Diese Beobachtung legt nahe, dass eine gezielte Beeinflussung von Alpha-Synuclein – im Hinblick auf seine physiologische Konformation, Expression, Aggregation und intrazelluläre Beseitigung – bei Parkinson-Patientinnen und -Patienten zum Schutz dopaminerger Nervenzellen und zur Erhaltung der motorischen Funktion beitragen könnte und somit eine Intervention in den Krankheitsverlauf ermöglichen würde. Eine erhöhte β-Aktivität im subthalamischen Kern und im motorischen Kortex war über den gesamten Krankheitsverlauf des Hoch-Titer-A53T-Modells hinweg nachweisbar. Insbesondere zeigte die β-Aktivität im subthalamischen Kern eine progressive Zunahme und erreichte ihren größten Unterschied im Vergleich zur Niedrig-Titer-Gruppe zum letzten Messzeitpunkt. Diese erhöhte β-Aktivität im subthalamischen Kern zeigte eine stärkere Korrelation mit motorischen Defiziten und dem Ausmaß der Neurodegeneration als die erhöhte β-Aktivität im motorischen Kortex. Dies deutet darauf hin, dass eine hohe β-Aktivität im subthalamischen Kern ein Kennzeichen für die Schwere der Erkrankung sein könnte. Dieser Befund ist besonders bedeutsam für die Überwachung der Entwicklung der motorischen Funktion oder des Krankheitsfortschritts. Die Rolle abnormaler kortikaler β-Oszillationen ist hingegen noch nicht vollständig geklärt. Zukünftige Studien sollten diesen Aspekt näher untersuchen, da kortikale Signale bereits in frühen oder prodromalen Stadien der Parkinson-Erkrankung durch nicht-invasive Methoden wie Elektroenzephalografie oder Magnetenzephalografie erfasst werden können – Zeitpunkte, zu denen noch keine Elektroden im subthalamischen Kern implantiert sind. Von besonderer Bedeutung ist, dass wir zwei prädiktive Ansätze eingeführt haben. Erstens nutzten wir sowohl die niedrige β-Aktivität als auch die dopaminergen Endigungen im Striatum als Prädiktoren zur Abschätzung der motorischen Beeinträchtigungen und des dopaminergen Zellverlustes in der Substantia nigra pars compacta bei Parkinson-Ratten. Zweitens verwendeten wir Parameter der hohen β-Aktivität sowohl aus dem motorischen Kortex als auch aus dem subthalamischen Kern zur Vorhersage motorischer Defizite. Diese Beobachtungen zeigen, dass die Kombination elektrophysiologischer Messungen mit dopaminergen Analysen unsere Fähigkeit verbessern könnte, die Neurodegeneration bei Parkinson vorherzusagen und zu überwachen – und somit wertvolle Erkenntnisse sowohl für die Forschung als auch für die klinische Praxis liefern kann.In this study, we employed a progressive AAV1/2-A53T-α-synuclein (α-Syn) rat model of Parkinson’s disease (PD) and performed longitudinal electrophysiological recordings to investigate the temporal development of beta (β) activities and motor deficits throughout disease progression. We demonstrated that substantia nigra pars compacta (SNpc) neurodegeneration, striatal dopaminergic denervation, and motor dysfunction were all dose-dependent, with higher viral titers resulting in more severe nigrostriatal damage and behavioral impairments. These findings highlight the potential therapeutic relevance of targeting α-Syn—its physiological conformation, expression, aggregation, and intracellular clearance—as a means to protect dopaminergic neurons and preserve motor function. In the high-titer group, elevated β power in both the subthalamic nucleus (STN) and motor cortex (MCx) was consistently observed across the disease course. Notably, STN β power exhibited a progressive increase, with the largest difference from the lower titer group observed at the final recording point. Moreover, STN high β power showed a stronger correlation with motor deficits and neurodegeneration than MCx β power, suggesting that elevated STN β activity may serve as a robust biomarker of disease severity. This finding holds potential value for tracking disease progression and motor decline. However, the functional role of abnormal cortical β oscillations remains incompletely understood. Given that cortical signals can be non-invasively recorded via electroencephalography or magnetoencephalography, particularly during early or prodromal stages when STN electrodes are not yet implanted, further investigation into cortical β activity is warranted. Importantly, we introduce two predictive frameworks: (1) combining low β power and striatal dopaminergic terminal density to estimate motor impairment and SNpc dopaminergic neuron loss, and (2) using high β parameters from both the MCx and STN to predict motor deficits. Together, these findings suggest that integrating electrophysiological metrics with dopaminergic biomarkers enhances our ability to monitor and predict neurodegeneration in PD, offering valuable insights for both translational research and clinical application