Evaluation of Chemokine Receptor 4-directed Theranostics in hematologic neoplasms and solid tumors

Abstract

Der CXC-Motiv Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) wird von einer Vielzahl maligner Tumorentitäten exprimiert. Mit der [68Ga]Ga-PentixaFor-Positronenemissionstomographie/Computertomographie (PET/CT) ist eine in-vivo Visualisierung dieser CXCR4-Expression möglich. Im Sinne eines theranostischen Konzepts ist zudem die CXCR4-gerichtete Therapie mit den Radioliganden [177Lu]Lu- und [90Y]Y-PentixaTher, aber auch mit nicht-radioaktiven Wirkstoffen verfügbar. Ziel dieser Arbeit war es, solide und hämatologische Tumorentitäten mit einer relevanten in-vivo CXCR4-Expression zu identifizieren und zudem den Einfluss der applizierten spezifischen Aktivität auf die PET-Quantifizierung zu untersuchen. In weiterführenden Analysen sollte dann die CXCR4-Expression in malignen soliden Tumorentitäten genauer examiniert werden sowie zudem das Vorliegen eines Tumor-Sink-Effekts und der Einfluss vorheriger Therapielinien auf die CXCR4-Expression im Knochenmark untersucht werden. Abschließend wurden Patient:innen mit malignen soliden Tumoren hinsichtlich einer Eignung für die CXCR4-gerichtete Radioligandentherapie (RLT) evaluiert. Hierzu wurden am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführte PET/CT-Untersuchungen mit [68Ga]Ga-PentixaFor visuell und semiquantitativ analysiert. Für die Gesamtkohorte wurde eine Einzelläsions-basierte Analyse durchgeführt. In der weiteren Analyse der malignen soliden Entitäten wurde die Tumorlast weiterführend segmentiert. Hierdurch konnte die Traceraufnahme zwischen Läsionen unterschiedlicher Kompartimente verglichen und die Eignung für eine CXCR4-gerichtete RLT evaluiert werden. Zudem wurde die Expression der gesunden Normalorgane in der PET untersucht, wodurch das Vorliegen eines Tumor-Sink-Effekts sowie der Einfluss von Vortherapien auf die Knochenmarksexpression bewertet werden konnte. Eine hohe CXCR4-Expression zeigten insbesondere B-Zell-Lymphome, kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC) und adrenokortikale Karzinome (ACC). Es ergab sich zudem insgesamt kein signifikanter Unterschied der Tracerbelegung zwischen soliden Tumorentitäten und hämatologischen Neoplasien. Ein relevanter Einfluss der spezifischen Aktivität konnte nicht beobachtet werden. In der weiterführenden Analyse ergaben sich hohe Uptake-Parameter insbesondere für die soliden Entitäten Ovarialkarzinom, SCLC und desmoplastisch klein-rundzelliger Tumor (DSRCT). Einen signifikant niedrigeren Traceruptake im Vergleich der unterschiedlichen Tumorlokalisationen zeigten lediglich die Lungenmetastasen. Ein Tumor-Sink-Effekt konnte nicht beobachtet werden. Bei der Untersuchung der CXCR4-Expression des Knochenmarks zeigten chemotherapeutisch- und strahlentherapeutisch-vorbehandelte Patient:innen eine signifikant niedrigere Expression. Für eine CXCR4-gerichtete RLT wurden visuell 34%, semiquantitativ 11,7% der Patient:innen mit malignen soliden Tumoren als potenziell geeignet klassifiziert. Insgesamt zeigte sich eine erhöhte CXCR4-Expression in einer Vielzahl von Tumorentitäten, basierend hierauf könnte die CXCR4-gerichtete Theranostik für einen relevanten Anteil onkologischer Patient:innen eine valide Option darstellen.The CXC-motif chemokine receptor 4 (CXCR4) is expressed by a large number of hematologic neoplasms and solid tumors. With [68Ga]Ga-PentixaFor positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) an in-vivo visualization of the CXCR4 expression is possible. Furthermore, a theranostic concept using the CXCR4-targeted radioligands [177Lu]Lu- and [90Y]Y-PentixaTher as well as non-radioactive agents is available. The aim of this work was to identify solid tumors and hematological neoplasms with relevant in vivo CXCR4 expression and to investigate the influence of the specific activity on PET quantification. In further analyses, the CXCR4 expression in solid tumor entities was further examined as well as the presence of a tumor sink effect and the influence of previous therapy lines on CXCR4 expression in the bone marrow. In addition, patients with malignant solid tumors were evaluated regarding their potential suitability for CXCR4-directed radioligand therapy (RLT). For this purpose, PET/CT examinations performed at the University Hospital of Würzburg using [68Ga]Ga-PentixaFor were analyzed visually and semi-quantitatively. A single-lesion-based analysis was performed for the entire cohort. In the further analysis of the solid entities, the tumor burden was further segmented. This allowed for a comparison of tracer uptake between lesions of different compartments and evaluation of suitability for CXCR4-targeted RLT. In addition, the expression of healthy normal organs was examined, allowing to assess the presence of a tumor sink effect and the influence of previous therapies on bone marrow CXCR4 expression. B-cell lymphoma, small cell lung cancer (SCLC) and adrenocortical carcinoma (ACC) presented with high CXCR4 expression. There was no significant difference in uptake of the radiotracer between solid tumor entities and hematological neoplasms. A relevant influence of the specific activity could not be observed. Further analysis of malignant solid tumor entities revealed high uptake parameters, particularly for ovarian carcinoma, SCLC and desmoplastic small round cell tumor (DSRCT). When comparing uptake by body compartments of the tumor manifestations, only lung metastases showed a significantly lower uptake of the radiotracer compared to the other tumor localizations. A tumor sink effect could not be observed. In the investigation of bone marrow CXCR4 expression, patients that had previously received chemotherapy- and/or radiation therapy showed significantly lower CXCR4 expression. Regarding a CXCR4-directed RLT in solid tumor patients, 34% were classified as potentially suitable by visual criteria and 11.7% by semi-quantitative criteria. Overall, increased CXCR4 expression was found in a large variety of solid and hematologic tumor entities; based on this, CXCR4-directed theranostics could represent a promising approach in a relevant proportion of oncological patients