Non-invasive investigation of excitability changes in the human spinal cord

Abstract

In dieser Arbeit wurde die tsDCS als nicht-invasive neuromodulatorische Technik zur Beeinflussung der Erregbarkeit des Rückenmarks und der nozizeptiven Verarbeitung umfassend untersucht. Anhand von vier verschiedenen Studien wurden die historische Entwicklung, die Sicherheit und die Auswirkungen von tsDCS auf die nozizeptive Verarbeitung untersucht und wertvolle Erkenntnisse zum bestehenden Wissensstand in diesem Bereich beigetragen. Die Studien umfassten eine Literaturübersicht, eine Sicherheitsbewertung, eine Meta-Analyse der Auswirkungen von tsDCS auf Schmerz und eine experimentelle Untersuchung der räumlichen Spezifität von tsDCS-Effekten. Die erste Studie führte eine gründliche Überprüfung der vorhandenen Literatur über tsDCS durch und untersuchte deren Entwicklung, Kategorisierung und Anwendung in klinischen und experimentellen Umgebungen. Bei der Überprüfung wurden 128 relevante Studien ermittelt, was das zunehmende Interesse an tsDCS seit 2008 widerspiegelt. Dabei wurden die vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten der tsDCS hervorgehoben, einschließlich ihrer Auswirkungen auf motorische Funktionen, Schmerzwahrnehmung und neuronale Plastizität sowohl bei Gesunden und Patienten als auch bei Tieren. Darüber hinaus trugen Modellierungsstudien zur Optimierung von tsDCS-Protokollen und zum Verständnis der elektrischen Feldverteilung bei. Übersichtsartikel konzentrierten sich auf technologische Fortschritte, klinische Anwendungen und Sicherheitsüberlegungen. Diese Studie lieferte eine umfassende Grundlage für künftige Forschungen, um das Verständnis und die Anwendung von tsDCS sowohl in der Grundlagenforschung als auch im klinischen Kontext zu verbessern. Die zweite Studie untersuchte systematisch die möglichen unerwünschten Nebenwirkungen (AEs = adverse effects) und unspezifischen Effekte (UEs = unspecific effects) der tsDCS bei gesunden Freiwilligen. Unter Verwendung eines doppelblinden und sham-kontrollierten Designs bewertete die Studie das Sicherheitsprofil der tsDCS durch Überwachung der subjektiven und autonomen Reaktionen. Die Hauptergebnisse zeigten, dass Empfindungen wie Brennen, Kribbeln und Juckreiz zwar häufig auftraten, aber im Allgemeinen leicht und zwischen aktiver und scheinbarer tsDCS vergleichbar waren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die tsDCS die Metrik des autonomen Nervensystems zwischen aktiven und Scheinbedingungen nicht signifikant verändert. Diese Studie ist die erste, in der die AEs und UEs von tsDCS systematisch untersucht wurden, und bietet eine solide Grundlage für die weitere Erforschung ihrer Anwendung in der Rückenmarksforschung. In der dritten Studie wurde eine Meta-Analyse durchgeführt, um die Auswirkungen von tsDCS auf nozizeptive Flexionsreflexe (NFR) und subjektive Schmerzbewertungen zu bewerten. Die Meta-Analyse begutachtete Daten aus 16 schmerzrelevanten tsDCS-Studien und fand heraus, dass anodale tsDCS die NFR-Fläche signifikant reduzierte, was auf eine modulierende Wirkung auf die spinale nozizeptive Verarbeitung hinweist. Es wurde jedoch kein signifikanter Einfluss auf die subjektive Schmerzbewertung festgestellt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die tsDCS zwar eine vielversprechende Wirkung auf objektive Messgrößen der Nozizeption hat, ihre Auswirkungen auf das subjektive Schmerzerleben, das von kognitiven und emotionalen Faktoren beeinflusst wird, jedoch unklar bleiben. Weitere Forschung ist erforderlich, um das therapeutische Potenzial und die Wirkmechanismen von tsDCS sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der klinischen Behandlung zu klären. Die vierte Studie untersuchte die räumliche Spezifität und die potenziellen supra-spinalen Auswirkungen der tsDCS auf die nozizeptive Verarbeitung. Mit Hilfe eines randomisierten, doppelblinden, sham-kontrollierten Crossover-Designs sollten die NFR-Reaktionen sowohl in den unteren als auch in den oberen Gliedmaßen nach anodaler und kathodaler tsDCS über dem unteren thorakalen Rückenmark untersucht werden. Durch eine strenge Methodik und statistische Analyse unter Verwendung frequentistischer und Bayes'scher Ansätze ergab die Studie, dass die thorakale tsDCS die NFR der unteren Gliedmaßen nicht beeinflusste und auch keine Auswirkungen auf die Reaktionen der oberen Gliedmaßen zeigte. Auch bei der Schmerzbewertung und den autonomen Reaktionen (Herzfrequenz und Hautleitfähigkeit) wurden keine Veränderungen festgestellt. Diese Studie unterstreicht die Notwendigkeit zukünftiger Forschung zur Verfeinerung von tsDCS-Protokollen und zur Erforschung alternativer Methoden, um signifikante neuromodulatorische Ergebnisse zu erzielen und die räumliche Spezifität und die potenziellen supra-spinalen Effekte bei der Modulation der nozizeptiven Verarbeitung weiter zu klären. In dieser Arbeit wurde die tsDCS eingehend untersucht, wobei der Schwerpunkt auf ihrer Entwicklung, ihrem Sicherheitsprofil und ihren Auswirkungen auf die nozizeptive Verarbeitung und die Erregbarkeit des Rückenmarks lag. Zunächst wurde in einer umfassenden Literaturrecherche die Vielfalt der Anwendungen in unterschiedlichen Populationen aufgezeigt. Anschließend wurde eine Sicherheitsbewertung durchgeführt, bei der bestehende tsDCS-Forschungen mit unseren eigenen Daten kombiniert wurden, um die Verträglichkeit von tsDCS bei gesunden Freiwilligen zu bestätigen. Bei der Untersuchung der potenziellen Auswirkungen auf die Wahrnehmung von Schmerz zeigte eine Meta-Analyse signifikante Auswirkungen auf objektive nozizeptive Messungen, aber ungewisse Auswirkungen auf subjektive Schmerzbewertungen. Darauf aufbauend wurden in einer experimentellen Studie unter Verwendung unseres eigenen Datensatzes die Auswirkungen der thorakalen tsDCS auf den Schmerz sowie ihre räumliche Spezifität und mögliche supra-spinale Effekte untersucht. Diese Ergebnisse unterstreichen insgesamt das Potenzial der tsDCS als nicht-invasive Neuromodulationstechnik, tragen zum Verständnis der tsDCS bei und liefern grundlegende Erkenntnisse über die tsDCS, die den Weg für künftige Fortschritte auf diesem Gebiet ebnen.:Contents Acknowledgement I Contents III Chapter I 1 1.1 Introduction 3 1.1.1 The spinal cord: structure and function 3 1.1.2 Neuromodulation techniques: focus on transcutaneous spinal direct current stimulation (tsDCS) 4 1.2 Summary of research objectives 7 1.3 Overview of study findings and outline of the dissertation 8 Chapter II 9 Abstract 10 2.1 Introduction 11 2.2 Methods 12 2.2.2 Study screening 12 2.2.3 Study categorization and data extraction 13 2.2.4 Data analysis 13 2.3 Results 14 2.3.1 Overview of tsDCS studies 14 2.3.2 Human tsDCS studies 16 2.3.3 Animal tsDCS studies 26 2.3.4 tsDCS modelling studies 32 2.3.5 tsDCS review literature 33 2.4 Discussion 33 2.4.1 Sample sizes and study designs in human tsDCS studies 33 2.4.2 tsDCS parameters 34 2.4.3 Research outcomes and categories 35 2.4.4 Insights from animal tsDCS studies 35 2.4.5 Insights and implications from tsDCS modelling studies and review literature 36 2.4.6 Challenges and limitations 36 2.4.7 Future directions 37 2.5 Conclusion 37 Chapter III 39 Abstract 40 3.1 Introduction 41 3.2 Materials and methods 42 3.2.1 Assessing adverse effects (AEs) and unspecific effects (UEs) in previous tsDCS work 42 3.2.2 Participants 42 3.2.3 Experimental design 42 3.2.4 Transcutaneous spinal direct current stimulation (tsDCS) 42 3.2.5 Data acquisition 43 3.2.6 Data processing 43 3.2.7 Statistical analysis 44 3.3 Results 45 3.3.1 Assessing AEs and UEs in previous work 45 3.3.2 Assessing AEs 48 3.3.3 Assessment of unspecific effects (UEs) 51 3.4 Discussion 52 3.4.1 Adverse effects (AEs) of tsDCS 52 3.4.2 Participant and experimenter blinding 53 3.4.3 Unspecific effects (UEs) of tsDCS 54 3.4.4 Limitations and future directions 54 3.5 Conclusion 54 Chapter IV 57 Abstract 58 4.1 Introduction 59 4.2 Materials and methods 60 4.2.1 Search strategy and study screening 60 4.2.2 Eligibility criteria 60 4.2.3 Citation analysis 61 4.2.4 Risk of bias assessment 61 4.2.5 Data extraction 62 4.2.6 Quantitative analysis 62 4.3 Results 65 4.3.1 Citation-analysis of tsDCS studies on nociception 65 4.3.2 Characteristics of tsDCS studies on nociception and pain 65 4.3.3 Risk of bias 68 4.3.4 Meta-analysis 71 4.3.5 Publication bias 72 4.3.6 Meta-analysis of tsDCS studies on the NFR latency, threshold, temporal summation threshold and flexion reflex total area 73 4.4 Discussion 73 4.4.1 Possible neural mechanisms underlying tsDCS effects on NFRs 74 4.4.2 tsDCS effects on subjective pain ratings 75 4.4.3 Risk of bias and publication bias 75 4.4.4 Limitations and future directions 75 4.5 Conclusion 76 Chapter V 77 Abstract 78 5.1 Introduction 79 5.2 Materials and methods 80 5.2.1 Participants 80 5.2.2 Study design and experimental procedures 81 5.2.3 Transcutaneous spinal direct current stimulation (tsDCS) 82 5.2.4 Nociceptive flexion reflexes (NFRs) 83 5.2.5 Skin conductance, cardiac and respiratory activity 84 5.2.6 Pain intensity rating 85 5.2.7 Questionnaire 85 5.2.8 Data transformation 85 5.2.9 Data exclusion 87 5.2.10 Statistical analysis 87 5.3 Results 88 5.3.1 Effects of thoracic tsDCS on NFRs to lower limb stimulation 88 5.3.2 Effects of thoracic tsDCS on pain ratings and autonomic responses to lower limb stimulation 90 5.3.3 Effects of thoracic tsDCS on NFRs, pain ratings and autonomic responses to upper limb stimulation 90 5.4 Discussion 94 5.4.1 Spatial specificity of tsDCS effects 94 5.4.2 Supraspinal effects of tsDCS 95 5.4.3 Other considerations 96 5.4.4 Limitations and future directions 97 5.5 Conclusion 97 Chapter VI 99 6.1 Summary of the findings 101 6.2 Implications for basic research 102 6.2.1 Optimizing tsDCS protocols 102 6.2.2 Enhancing experimental design 102 6.2.3 The future mechanistic exploration of tsDCS 102 6.3 Implications for clinical practice 103 6.3.1 Refining tsDCS protocols for clinical use 103 6.3.2 Combining tsDCS with other therapeutic modalities 103 6.3.3 Targeting specific pain conditions 103 6.4 Conclusion 104 Supplementary Material 105 Supplementary Material Study 2 105 Supplementary Material Study 3 109 Supplementary Material Study 4 115 Bibliography 117 List of abbreviations 129 List of figures 130 List of tables 131 Summary of the dissertation 133 Zusammenfassung der Arbeit 135 Curriculum Vitae 139 Personal information 139 Education 139 Publications 140 Poster presentations and talks 141 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 14