The impact of functional inhibition of Netrin-1 on tumour neutrophils

Abstract

Les neutrophiles jouent un rôle central dans le microenvironnement tumoral (TME), où ils peuvent favoriser ou inhiber la progression tumorale en fonction des signaux locaux. La Nétrine-1, une protéine initialement impliquée dans le guidage axonal, est surexprimée dans divers cancers, contribuant à la survie tumorale, à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et à l'inflammation. Dans cette étude, l'inhibition de la Nétrine-1 à l'aide de l'anticorps monoclonal NP137 dans un modèle murin de cancer mammaire EMT6 a spécifiquement réduit le nombre de neutrophiles infiltrant les tumeurs, sans affecter leur présence dans le sang ou la moelle osseuse. L'analyse transcriptomique des neutrophiles infiltrant les tumeurs et traités avec le NP137 a révélé une régulation négative des gènes liés à leur migration ainsi qu'une réduction des voies associées à l'inflammation. De plus, l'inhibition de la Nétrine-1 dans les cellules tumorales in vitro a entraîné une diminution significative de la sécrétion de CXCL1 et de CXCL2, les principales chimiokines responsables du recrutement des neutrophiles. Ces résultats démontrent que le blocage de la Nétrine-1 dans les tumeurs a le potentiel de remodeler l'inflammation et représente une stratégie intéressante pour moduler le microenvironnement tumoral. De plus, l'inhibition de la Netrin-1 dans les cellules tumorales in vitro a entraîné une baisse significative de la sécrétion de CXCL1 et CXCL2, les principales chimiokines responsables du recrutement des neutrophiles. Ces résultats montrent que le blocage de la Netrin-1 dans les tumeurs est capable de remodeler l’inflammation et représente une stratégie interesente pour moduler le microenvirpenemtn tumorale.Neutrophils play a central role in the tumor microenvironment (TME), where they can either promote or inhibit tumor progression depending on local signals. Netrin-1, a protein initially involved in axon guidance, is overexpressed in various cancers that contributes to tumor survival, epithelial-mesenchymal transition (EMT), and inflammation. In this study, the inhibition of Netrin-1 using the monoclonal antibody NP137 in a murine model of EMT6 mammary cancer specifically reduced tumor-infiltrating neutrophils without affecting their presence in the blood or bone marrow. Transcriptomic analysis of tumoral-infiltrating neutrophils treated with NP137 revealed a downregulation of genes related to their migration and a reduction in inflammation-associated pathways. Furthermore, the inhibition of Netrin-1 in tumor cells in vitro resulted in a significant decrease in the secretion of CXCL1 and CXCL2, the key chemokines responsible for neutrophil recruitment. These findings demonstrate that Netrin-1 blockade in tumors has the potential to remodel inflammation and represents an interesting strategy for modulating the tumor microenvironment