Rôle de l'ectonucléotidase CD73 dans le cancer du rein

Abstract

Habituellement, l'expression de CD73, une ectonucléotidase membranaire hydrolysant l’adénosine monophosphate extracellulaire (AMPe) en adénosine extracellulaire (ADOe), est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancers en entraînant une réduction de l’immunostimulation liée à l’ATPe et en établissant un microenvironnement immunosuppresseur via l’accumulation d’ADOe. Toutefois, une analyse des cas de la banque de données du Cancer Genome Atlas (TCGA) a plutôt démontré que la surexpression de CD73 était associée à une meilleure survie chez les patients atteints de carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) déficients pour le gène VHL (Von Hippel-Lindau). En parallèle, une étude réalisée par Bowser JL et al. (2016) sur le cancer endométrial a établi un lien entre l’expression de CD73 et la polymérisation de l’actine par l’entremise du récepteur à adénosine A1. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que la surexpression de CD73 aux stades précoces de ccRCC VHL-/- préserverait l’intégrité épithéliale en induisant la réorganisation des filaments d’actine via l’activation du récepteur A1. Ce mécanisme favoriserait la formation de jonctions d’adhésion intercellulaires via les interactions des microfilaments avec des protéines d’adhésion cellulaire, comme les cadhérines, ce qui freinerait la migration et dissémination tumorale. Les résultats de cette étude montrent notamment que l’expression de CD73 dans les cellules de ccRCC VHL-/- 786-0 augmente les niveaux d’actine polymérisée et diminue leur capacité migratoire, suggérant un rôle protecteur potentiel de l’ectonucléotidase dans le maintien de la barrière épithéliale. Ces observations permettent la considération d’approches thérapeutiques potentielles dans des cas de stades précoces de ce cancer.Typically, the expression of CD73, a membrane ectonucleotidase that hydrolyzes extracellular adenosine monophosphate (eAMP) to extracellular adenosine (eADO), is associated with a poor prognosis in cancer patients by reducing eATP-mediated immunostimulation and establishing an immunosuppressive microenvironment via eADO accumulation. However, an analysis of cases from The Cancer Genome Atlas (TCGA) demonstrated that CD73 overexpression was associated with improved survival in patients with clear cell renal cell carcinomas (ccRCC) deficient in the Von Hippel-Lindau (VHL) gene. In parallel, a study by Bowser JL and al. (2016) on endometrial cancer established a link between CD73 expression and actin polymerization via the activation of the adenosine A1 receptor. We therefore hypothesized that CD73 overexpression in early stages of VHL-/- ccRCC would preserve epithelial integrity by inducing actin filament reorganization through A1 receptor activation. This mechanism would promote the formation of intercellular adhesion junctions via interactions between microfilaments and cell adhesion proteins, such as cadherins, which would slow tumor migration and dissemination. The results of this study show that CD73 expression in VHL-deficient 786-0 ccRCC cells increases polymerized actin levels and reduces their migratory capacity, suggesting a potential protective role for the ectonucleotidase in maintaining the epithelial barrier. These observations allow the consideration of potential therapeutic approaches in cases of early stages of this cancer