Toxicidad al tratamiento con inmunoterapia y resultado clínico en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Abstract

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) constituye una de las principales preocupaciones de salud pública a nivel mundial. Representa el tipo de cáncer más frecuente, con una incidencia global de alrededor de 2,5 millones de nuevos casos y 1,8 millones de muertes en el año 2022. En cuanto al tratamiento, la inmunoterapia (IT) ha revolucionado el abordaje del cáncer al demostrar una eficacia superior a la quimioterapia (QT) clásica. Los fármacos inmunoterapéuticos, especialmente los inhibidores de proteínas de control inmunitario (ICIs), han mostrado prolongar la supervivencia con menor toxicidad en comparación con la QT. Los ICIs que actúan sobre las vías PD-1/PD-L1 y CTLA-4 han optimizado el control tumoral en pacientes con CPNM. Sin embargo, se relacionan con efectos adversos inmunomediados (irAEs), una forma de toxicidad diferente que surge de la hiperactivación del sistema inmunológico, lo cual puede desencadenar respuestas inmunitarias contra tejidos propios normales. En este contexto, se plantea que los pacientes con CPNM que presentan toxicidad inmunorelacionada debido a la IT tendrán una respuesta terapéutica superior. Esta mejoría en la respuesta se asociará a una mayor supervivencia, bajo la premisa de que la toxicidad indica una sobreestimulación inmunológica; por lo tanto, se esperaría que la actividad de los linfocitos T no solo provoque efectos adversos en tejidos normales, sino también una respuesta más efectiva contra las células tumorales. Objetivo: confirmar, en datos de vida real, que los pacientes diagnosticados de CPNM en estadio avanzado o metastásico en tratamiento con IT que presentan toxicidad inmunorelacionada obtienen mejor respuesta clínica y mayor supervivencia, respecto a los pacientes que no expresan toxicidad. Además, establecer si algún tipo específico de toxicidad asociada a la IT se relaciona en mayor medida con el beneficio clínico, o puede suponer un perjuicio para el paciente en términos de supervivencia. Método: estudio observacional ambispectivo realizado en pacientes diagnosticados CPNM y tratados con IT durante un periodo de estudio superior a tres años (septiembre 2019-diciembre 2023). Se recopilaron las siguientes características demográficas y clínicas de los pacientes: edad, sexo, hábito tabáquico, presencia de enfermedad autoinmune, histología de CPNM, nivel de expresión de PD-L1, estadio de la enfermedad, esquema de tratamiento y fármaco recibido. Las variables de respuesta al tratamiento fueron la tasa de control de la enfermedad (DCR), definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad, en relación a la población evaluable; y la tasa de respuesta global (ORR), definida como el porcentaje de pacientes con respuesta completa o respuesta parcial, en relación a la población evaluable. Las variables de supervivencia fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP). La información se obtuvo de la historia clínica del paciente y los datos fueron analizados con SPSS v25. Resultados: 163 pacientes, con una mediana de edad de 65,7 años, la mayoría hombres (82,8%) y fumadores/exfumadores (92,6%) recibieron tratamiento con pembrolizumab, atezolizumab, nivolumab o cemiplimab. El 42,3% presentó algún tipo de toxicidad inmunorelacionada. Respecto al grado de severidad, el 35,6% presentó toxicidad leve-moderada (grado 1-2) y el 6,7% toxicidad severa (grado ≥ 3). Globalmente, los pacientes que experimentaron algún irAE obtuvieron una mayor tasa de DCR con un OR de 7,59 (IC 95% 2,96-19,47), así como una mayor tasa de ORR, con un OR de 4,70 (IC 95% 2,37-9,32), en comparación con los pacientes que no presentaron toxicidad. Además, el análisis de supervivencia mostró que estos pacientes presentaron una reducción significativa del riesgo de progresión de enfermedad, con un HR de 0,27 (IC 95% 0,17-0,44), y una reducción similar en el riesgo de muerte, con un HR de 0,28 (IC 95% 0,17-0,45). Al analizar las toxicidades específicas, se observó un impacto positivo en varios subgrupos, en relación con los pacientes en los que no se observó toxicidad: •El subgrupo de pacientes que presentaron toxicidades reumatológicas manifestó mejoras respecto a los que no presentaron toxicidad, con un OR para DCR de 1,71 (IC 95% 1,42-2,10) y un OR para ORR de 1,78 (IC 95% 1,46-2,15). La SLP y SG fueron superiores en estos pacientes, con un HR de 0,14 (IC 95% 0,04-0,59) y un HR de 0,13 (IC 95% 0,03-0,53), respectivamente. •Los pacientes que manifestaron toxicidades hepáticas mostraron un beneficio frente a los pacientes que no presentaron toxicidad. La OR para DCR fue de 1,74 (IC 95% 1,24-2,08), y la OR para ORR fue de 6,40 (IC 95% 1,57-26,12). Los pacientes con toxicidad hepática mostraron mejoras significativas en SLP (HR de 0,16 (IC 95% 0,04-0,65)) y SG (HR de 0,17 (IC 95% 0,04-0,69)). •Los pacientes que exhibieron toxicidades dermatológicas también presentaron una mejora significativa en las tasas de respuesta, con un OR para DCR de 3,18 (IC 95% 1,01-9,49) y un OR para ORR de 4,0 (IC 95% 1,49-11,32). Las tasas de supervivencia fueron notablemente más favorables, con un HR de 0,16 (IC 95% 0,05-0,50) para SLP y un HR de 0,20 (IC 95% 0,07-0,54) para SG. •En los pacientes con toxicidades pulmonares se observó un importante beneficio clínico, con un OR de 10,29 (IC 95% 1,29-81,83) para DCR y un OR de 4,8 (IC 95% 1,49-15,47) para ORR. La SLP y SG también mejoraron significativamente, con HR de 0,32 (IC 95% 0,14-0,74) y HR de 0,26 (IC 95% 0,10-0,64), respectivamente. •Los pacientes con toxicidad endocrina mostraron un mayor beneficio en términos de DCR y ORR, con OR de 5,14 (IC 95% 1,66-15,96) y OR de 5,28 (IC 95% 2,19-12,74), respectivamente. Además, se observó una mejora significativa tanto en la SLP (HR de 0,35 (IC 95% 0,19-0,63)) como en la SG (HR de 0,26 (IC 95% 0,13-0,53)). •Las toxicidades gastrointestinales supusieron beneficios menores en términos de DCR, con un OR de 1,82 (IC 95% 1,52-2,23), y no se observaron diferencias significativas en la ORR, SLP o SG. Conclusión: Los resultados obtenidos demuestran que, independientemente de las características clínicas de los pacientes, la presencia de toxicidades inmunorelacionadas, particularmente endocrinas, dermatológicas, pulmonares, hepáticas y reumatológicas se asocian con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con IT y una mejora en la supervivencia, tanto libre de progresión como global, lo que sugiere un vínculo entre la toxicidad y la eficacia del tratamiento inmunoterápico en esta población