Evaluación del tratamiento combinado de células T NKG2D-CAR y fármacos epigenéticos para la terapia del neuroblastoma

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 02-12-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-06-2026El neuroblastoma (NB) representa el tumor sólido extracraneal más prevalente en la población pediátrica, siendo responsable de hasta el 15% de la mortalidad por cáncer en los menores de 15 años. A pesar de la implementación de tratamientos multimodales agresivos en pacientes de alto riesgo, la tasa de supervivencia se permanece limitada, rondando aproximadamente el 50%. Las terapias emergentes, como la terapia con células CAR-T, ofrecen nuevas esperanzas para estos pacientes. Parte de los mecanismos involucrados en la inmunovigilancia tumoral se centra en la interacción entre las células citotóxicas del sistema inmunológico, que expresan el receptor de grupo 2D del linfocito Natural Killer (NKG2D), y sus ligandos (NKG2DL) expresados en diversos tumores, incluido el NB. Sin embargo, las células tumorales pueden desarrollar mecanismos de evasión inmunológica, tales como la disminución de la expresión de NKG2DL o la liberación de NKG2DL solubles (sNKG2DL), lo que impide la interacción NKG2D-NKG2DL, obstaculizando la respuesta antitumoral. Se ha descrito que diferentes mecanismos epigenéticos pueden reprimir la expresión de NKG2DL en las células tumorales; sin embargo, existen ciertos agentes farmacológicos con el potencial de estimular su transcripción génica. En este estudio, planteamos la hipótesis de que la combinación de células T CAR-NKG2D con agentes que modulan la regulación epigenética podría superar estas limitaciones, ofreciendo una nueva alternativa terapéutica para el NB. Nuestros resultados revelan una expresión heterogénea de NKG2DL en líneas celulares y muestras primarias de NB. No obstante, algunas células de NB que expresan NKG2DL demostraron resistencia a la citotoxicidad de las células T CAR-NKG2D. Además, observamos que el tratamiento de las células de NB con fármacos epigéneticos como ácido valproico (VPA) y tazemetostat (TZM), eleva la expresión de NKG2DL y mejora la eficacia de los linfocitos T CAR-NKG2D. Los experimentos preliminares in vivo arrojaron resultados prometedores, reforzando el potencial de esta combinación terapéutica. En resumen, nuestros hallazgos indican que las células de NB podrían evadir la actividad de los linfocitos T CAR-NKG2D a pesar de la expresión de NKG2DL, sugiriendo la existencia de un umbral de detección. La utilización de fármacos que modulan la regulación epigenética de las células tumorales parece elevar el umbral de expresión de NKG2DL en las células de NB, facilitando el reconocimiento y la eliminación por parte de los linfocitos T CAR-NKG2D. Esta investigación preliminar propone un enfoque integral que combina la terapia celular con intervenciones farmacológicas, presentándose como una estrategia prometedora para tratar de manera eficaz el N