Clinical, Genotypic and population-based description of hereditary angioedema in Boyacá, Colombia

Abstract

ilustraciones, diagramas, tablasEl angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad rara, genéticamente heterogénea y predominantemente autosómica dominante. El angioedema hereditario tipo 1 (AEH1) es muy variable, insidiosa y potencialmente mortal, caracterizada por un repentino edema de características subcutánea y submucosa local, a menudo asimétrica y episódica, causada por deficiencias en la proteína C1-INH, esto causado por variantes patogénicas en el gen SERPING1. Se realizó la caracterización fenotípica, molecular y poblacional de un clúster de AEH1 que incluye el mayor número de afectados en todo el mundo. Se encontró un clúster geográfico de AEH1 en el departamento de Boyacá, al noreste de Colombia, que representa a cuatro familias no relacionadas, con 79 miembros afectados. Mediante NextGeneration-Sequencing se identificaron tres variantes patogénicas diferentes del gen SERPING1, una de ellas que no se ha reportado previamente en la literatura. Utilizando métodos de deep-learning, se predijo la estructura de la proteína C1-INH_p.Met474*, y proponemos el mecanismo molecular relacionado con la etiología de la enfermedad. Mediante secuenciación Sanger, se realizó un análisis de segregación familiar en 48 individuos pertenecientes a las familias analizadas. En el análisis de sinonimias las poblaciones de Tunja, Toca y San José de Pare, evidenciaron un considerable grado de aislamiento poblacional de acuerdo con los valores de coeficiente de parentesco. La identificación de este clúster y su análisis molecular permitirá la identificación oportuna de nuevos casos y el establecimiento de estrategias de tratamiento adecuadas. Nuestros resultados establecen la importancia de realizar estudios genéticos poblacionales en una región multi clúster para enfermedades genéticas (Texto tomado de la fuente).Hereditary angioedema (HAE) is a rare, genetically heterogeneous and predominantly autosomal dominant disease. Hereditary angioedema type 1 (HAE1) is a highly variable, insidious and potentially fatal disease characterized by sudden edema of local subcutaneous and submucosal features, often asymmetric and episodic, caused by deficiencies in the C1-INH protein, caused by pathogenic variants in the SERPING1 gene. We performed phenotypic, molecular and population characterization of a HAE1 cluster that includes the largest number of affected individuals worldwide. A geographical HAE1 cluster was found in the department of Boyacá, northeastern Colombia, representing four unrelated families with 79 affected members. Using Next-Generation-Sequencing, three different pathogenic variants of the SERPING1 gene were identified, one of which has not been previously reported in the literature. Using deep-learning methods, the structure of the C1- INH_p.Met474* protein was predicted, and we propose the molecular mechanism related to the etiology of the disease. By means of Sanger sequencing, a family segregation analysis was carried out in 48 individuals belonging to the families analyzed. In the analysis of synonymies, the populations of Tunja, Toca and San José de Pare, showed a considerable degree of population isolation according to the kinship coefficient values. The identification of this cluster and its molecular analysis will allow the timely identification of new cases and the establishment of appropriate treatment strategies. Our results establish the importance of performing population genetic studies in a multi-cluster region for genetic diseases.MaestríaMagister en Genética HumanaEl presente estudio está enmarcado dentro del macroproyecto titulado “Un método para identificar enfermedades raras con investigación traslacional en aislados biogeográficos del departamento de Boyacá explorando la ancestría”, que cuenta con aprobación del comité de ética de la Universidad del Rosario (Anexo 1) y consta de tres fases: 1. La fase uno consiste en detectar personas con enfermedades raras en la población de Boyacá. 2. En la segunda fase, se realizará el análisis genealógico y la historia familiar en las poblaciones con sospecha o antecedentes de enfermedades genéticas. 3. En la tercera parte se realizarán análisis de marcadores genéticos a través de SNPs y ADNmt, correlacionando los cambios observados a nivel evolutivo. En el presente trabajo se enmarca en las 3 fases enfocado a la enfermedad de angioedema hereditario con la salvedad que en la tercera parte se realizarán solo análisis de isonimia y endogamia. Este estudio del macroproyecto inició con la obtención de 100 casos índice o personas con sospecha diagnóstica de patologías genéticas de origen monogénico, de prevalencia rara, ultra rara, desconocido o no diagnosticada. A través del estudio de casos índice, se identificó un agrupamiento numéricamente llamativo de personas afectadas con angioedema hereditario y un patrón de herencia autosómico dominante. Los profesionales médicos genetistas y el responsable de este trabajo debatieron sobre cuáles son los pacientes idóneos para el estudio, seleccionando del total de la muestra un caso índice por cada grupo familiar como los elegibles para el estudio, seguidos de un análisis de segregación en los demás miembros participantes. Estas personas seleccionadas recibieron un análisis genómico, genético y bioinformático detallados con la anotación de las variantes en los genes candidatos a explicar la condición presente en ellos; así, de esta muestra del macroproyecto se seleccionaron los pacientes para el presente estudio.Genética Clínica y poblaciona