The Relationship Between İnvasive Malignant Melanoma And İts Clinicopathological Features And The Reassessment Of Melanoma According To The 2018 World Health Organization

Abstract

Melanom, pigment oluşturan hücreler ve baskın olarak deride bulunan melanositlerin malignitesidir. Deri dışında, göz (iris), kulak (koklea), gastrointestinal sistem, leptomeninksler, oral ve genital mukozal membranlarda da görülür. Malign melanom, kadınlarda ve erkeklerde 5. en sık görülen malignitedir. Amerika’da, tüm deri kanserlerinin %4’ünü oluşturmasına rağmen, deri kanserlerine bağlı mortalitenin %75’inden sorumludur. DSÖ 2018 Melanom sınıflaması, farklı histopatolojik, klinik ve genomik veriler doğrultusunda melanom gelişiminin farklı yolaklar üzerinden gerçekleştiğini ortaya koymuştur. Çalışmamızda Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı’nda tanı almış, primer deri melanomu, mukozal melanomu, konjonktival melanomu ve uveal melanomu olan toplam 304 hasta (166 erkek ve 138 kadın) Dünya Sağlık Örgütü sınıflamasına tabi tutulmuştur. Ortalama tanı yaşı 58,09 ± 16,97 y (aralık 1- 95, ortanca 60,5) olarak saptanmıştır. On dokuz (%6,25) hasta herhangi bir sınıfta yer almazken, 96 (%31,58) hasta düşük kümülatif güneş hasarı ilişkili melanom, 45 (%14,80) hasta yüksek kümülatif güneş hasarı ilişkili melanom, 6 (%1,97) hasta dezmoplastik melanom, 7 (%2,30) hasta Spitz melanom, 48 (%15,79) hasta akral melanom, 40 (%13,16) hasta mukozal melanom, 17 (%5,59) hasta konjenital nevüsten gelişen melanom, 7 (%2,30) hasta mavi nevüsten gelişen melanom ve 19 (%6,25) hasta uveal melanom olarak sınıflandırılmıştır. Mukozal melanom vakalarında sağkalım süresi diğer tüm sınıflardan daha kısa olarak saptanmıştır (p<0,001). Düşük kümülatif güneş hasarı ilişkili melanomların sağkalım süresi ise, mavi nevüsten gelişen melanom 256 (p=0,021) ve uveal melanom (p=0,16) olgularına göre daha uzun olarak hesaplanmıştır. Çalışma sonlandırıldığında 192 (%63,37) hasta halen hayatta iken, 111 (%36,63) hastanın takibi ölüm ile sonuçlanmıştır. Ayrıca, çalışmaya Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı’nda tanı almış ve/veya moleküler çalışma için başvurmuş, metastatik melanomu olan 122 olgu (77 erkek ve 45 kadın) dahil edilmiştir. Hastaların, çalışmadaki metastatik melanom örneği ile tanı aldıkları yaş ortalaması 55,95 ± 1,35 y (aralık 19- 89) olarak saptanmıştır. Çalışma sonlandırıldığında 29 (%23,77) hasta halen hayatta iken, 93 (%76,23) hastanın takibi ölüm ile sonuçlanmıştır. Çalışmamızda primer deri melanomlarında; erkek cinsiyet, cerrahi sınır pozitifliği, 1 mm’den kalın ve pT1’den ileri evrede tanı alınması, VBF saptanması, mikrosatellit varlığı, lenf nodu metastazı, patolojik uzak metastaz varlığı, lenfovasküler invazyon görülmesi, ülserasyon varlığı, Clark seviyesinin II’den fazla olması, mitoz sayısının 1 mm²’de 6’dan fazla olması, perinöral invazyon saptanması genel sağkalımı istatistiksel olarak anlamlı şekilde olumsuz etkileyen özellikler olarak saptanmıştır. TİL, öncül lezyon, solar hasar ve regresyon varlığı ise primer deri melanomlarında genel sağkalım üzerinde istatistiksel olarak olumlu faktörler olarak izlenmiştir. Mukozal melanom hastalarında, cerrahi sınır pozitifliği sağkalım üzerinde olumsuz etkili bulunmuştur. Ayrıca gastrointestinal sistemde izlenen mukozal melanomların genel sağkalımı, baş-boyun bölgesinde görülen mukozal melanomlara göre daha kısa saptanmıştır. Konjonktival melanomu olan olgularda TİL varlığı genel sağkalım üzerinde olumlu etkiliyken; lenfovasküler invazyon varlığı, tümör kalınlığının 2 mm’den fazla olması ve milimetrekarede 257 mitoz sayısının 1’den fazla olması, patolojik tümör evresinin 3 olması genel sağkalım üzerinde olumsuz etkili bulunmuştur. Uveal melanom olgularında, konjonktiva ve lens tutulumu genel sağkalımı olumsuz etkilerken, en büyük tümör çapı 9,1-15 mm arasında olan olguların genel sağkalımı, en büyük tümör çapı 15 mm’den fazla olan olgulardan daha kısa saptanmıştır. Metastatik melanom olgularında; tanı yaşının 60’tan fazla olması 31-60 yaş arasında tanı almaya göre; yerleşimin akciğer ve merkezi sinir sistemi olması lenf nodu, deri ve subkütan yumuşak doku metastazlarına göre; karaciğer, kemik iliği, paranazal sinüs yerleşimi lenf nodu metastazına göre; soluk eozinofilik ve eozinofilik-şeffaf sitoplazmalı örneklerin, soluk eozinofilik-şeffaf sitoplazmalı örneklere göre; nöroendokrin benzeri nükleer özellikler gösteren vakaların veziküler nükleuslu örneklere göre genel sağkalımı daha kısa saptanmıştır. Perivasküler psödorozet oluşturan metastatik melanom olgularında sağkalımın anlamlı şekilde kısa olduğu saptanmıştır. Aynı görünüm daha önce olgu sunumu şeklinde primer melanom vakasında bildirilmiştir. Anjiotropizmin metastatik melanomda, metastatik olmayan melanoma göre daha sık görüldüğü ise farklı bir çalışmada incelenmiş ve melanomda lenfovasküler invazyon dışı metastaz yolakları olabileceği ve perivasküler psödorozet görünümü ile aynı olmamakla birlikte bu görünümü kapsayan anjiotropizm ile karakterli, melanomda ekstravasküler migratuar metastaz olasılığı yaklaşık 20 yıl önce ilk kez ortaya konmuş ve farklı çalışmalarla desteklenmiştir. Sonuç olarak, çalışmamızda histopatolojik ve klinik veriler doğrultusunda yapılan DSÖ sınıflamasının genel sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. DSÖ 258 sınıflamasında solar hasar ayrımda kullanılan başlıca kriterlerden biridir. Güneş görmeyen ya da güneş hasarı ilişkisi belirlenememiş melanomların sağkalımının daha kısa olduğu saptanmıştır. Primer deri melanomlarında öncül lezyon tespit edilebilen olguların sağkalımının daha uzun olması melanom gelişim basamaklarının aydınlatılması ve prognostik önemi açısından ileri incelemeye değer bir bulgu olarak saptanmıştır. Regresyonun primer deri melanomlarında sağkalım üzerine olumlu etkisi, literatürdeki görüş ayrılıklarının azaltılması adına destekleyici bir bulgu olarak görülmüştür. TİL varlığı hem primer deri melanomlarında hem de konjonktival melanomlarda sağkalım üzerine olumlu etkili bir faktör olarak saptanmıştır. Melanom erken tanısının, genel sağkalım ve prognoz üzerine etkisinin önemi, metastaz anında başvuran hastaların mortalitesinin yüksekliği ile perçinlenmiştir. Metastatik melanom hastalarında, perivasküler psödorozet oluşumunun genel sağkalıma anlamlı olumsuz etkisi, literatürde perivasküler yerleşip anjiotropizm gösteren melanom hücrelerinin ekstravasküler yayılım gösterdiği görüşünü destekler niteliktedir.Melanoma is a malignancy of pigment-producing cells and melanocytes which are prominently located in the skin. In addition to the primary skin melanoma, melanoma is also seen in the uvea, cochlea, gastrointestinal tract, leptomeninges, ocular, oral and genital mucosal membranes. Melanoma is the fifth most common malignancy in females and males. Even though melanoma constitutes 4% of all skin malignancies, it is responsible for 75% of skin cancer-related mortality. In the 2018 WHO Classification of Skin Tumours book, a new multidimensional pathway classification for melanocytic lesions has been proposed. This new classification is based on the role of ultraviolet radiation, the cell (or tissue) of origin, and characteristic recurrent genomic alterations. In our study, 304 melanoma patients (138 females and 166 males), who were diagnosed in the Gazi University Hospital, Pathology Department, has been included. These cases were classified according to the new multidimensional pathway system depending on the clinicopathological features. The mean patient age at diagnosis was 58,09 ± 16,97 yrs (range, 1- 95, median 60,5). According to the new classification, the cases were classified as low cumulative sun damage (CSD) melanoma/superficial spreading melanoma (SSM) in 96 (31,58%), high-CSD melanoma /LMM in 45 (14,80%) of cases, desmoplastic melanoma in 6 (1,97%), Spitz melanoma in 7 (2,3%), acral melanoma in 48 (15,79%), mucosal melanoma in 40 (13,16%), melanoma in congenital nevus in 17 (5,59%), melanoma in blue nevus in 7 (2,3%), uveal melanoma in 19 (6,25%). Finally, nineteen (6,25%) of the 260 cases could not be included in any pathway. Overall survival of mucosal melanoma cases was statistically significantly lower than the other melanoma classes (p<0,001). The overall survival of low-CSD melanoma/SSM was significantly longer than melanoma in blue nevus (p=0,021) and uveal melanoma (p=0,16). At the end of the study, 192 (63,37%) of the patients were alive, whereas 111 (36,63%) of the patients were deceased. Additionally, 122 (45 female and 77 male) metastatic melanoma cases, that were metastatic at the time of diagnosis and/or consulted for molecular pathological analysis, were also included in this study. The mean age of diagnosis at the time of metastasis and/or consultation was 55,95 ± 1,35 yrs (range 19- 89). When this study was concluded, 29 (23,77%) of the patients were alive, whereas 93 (76,23%) of them were deceased. In primary skin melanoma; male gender, surgical margin positivity, tumor thickness of more than 1 mm, pathological tumor stage (pT) of more than 1, presence of vertical growth phase, identification of microscopic satellites, lymph node metastasis, pathologically proven distant metastasis, lymphovascular invasion, ulceration, Clark level of more than II, mitotic rate of ≥6/1 mm² and perineural invasion were statistically significantly associated with shorter overall survival, whereas identification of precursor lesion, tumorinfiltrating lymphocytes (TILs), solar elastosis, and regression was statistically significantly associated with longer overall survival. In mucosal melanoma patients, localization of the gastrointestinal tract compared with the head and neck mucosa and surgical margin positivity were significantly associated with shorter overall survival. In conjunctival melanoma patients, the presence of TILs was significantly associated with longer overall survival, whereas lymphovascular 261 invasion, ≥2 mm tumor thickness, mitotic rate of >1/1 mm², diagnosis at the pT3 were significantly associated with shorter overall survival. In uveal melanoma cases, conjunctiva and lens involvement was an unfavorable effect on overall survival, whereas the cases with the largest tumor diameter of 9,1-15 mm had shorter overall survival than the cases with the largest tumor diameter of >15 mm. In metastatic melanoma cases, the diagnosis age of >60 yrs had a shorter overall survival when compared with the patients with the diagnosis age of 31-60 yrs. Lung and central nervous system localization for metastatic melanoma had a worse overall survival than lymph node, skin, and subcutaneous soft tissue whereas liver, bone marrow, paranasal sinus metastasis had shorter overall survival than lymph node metastasis. Cytoplasmic features of metastatic melanoma cases have been found also important for overall survival. Pale eosinophilic cytoplasm and eosinophilic-clear cytoplasm had shorter overall survival than pale eosinophilicclear cytoplasm. Neuroendocrine like nuclear features were also associated with worse overall survival than vesicular nuclei. Perivascular pseudorosette formation reduced the overall survival of metastatic melanoma patients. The same appearance has been described for primary melanoma as a case report in the literature. It has been reported that angiotropism is seen more frequently in metastatic melanoma cases than melanoma cases without metastasis. This difference leads to an argument that melanoma metastasis pathways could be diverse and include other options besides lymphovascular invasion. Perivascular pseudorosette has not the same appearance as angiotropism. However, the definition of angiotropism also covers the perivascular pseudorosette formation. Extravascular migratory metastasis in 262 melanoma was firstly described approximately 20 years ago as an alternative metastatic pathway characterized by angiotropism. This idea has been endorsed by different studies related to melanoma metastasis pathways. Conclusively, in our study, the overall survival was found to be associated with the new WHO melanoma classification that depends on clinicopathologic features. In WHO classification, solar damage is one of the primary criteria used for the classification of melanoma according to multidimensional pathways. Melanomas with no solar elastosis or without related to solar damage were found out with shorter overall survival than melanomas with histologic evidence of solar elastosis. In primary skin melanoma with clinicopathologic evidence for precursor lesion had longer overall survival than without precursor lesion. Identification of precursor lesion as a prognostic parameter was thought to be valuable and could deserve further study to describe developmental pathways in melanoma. In this study, regression was found to be positively effective on overall survival as opposed to the conflicting ideas in the literature. TILs in both primary skin and conjunctival melanoma were associated with longer overall survival. The importance of early recognition and diagnosis of melanoma for improving patient outcomes was supported by the higher mortality rates of metastatic melanoma than primary ones. Finally, in metastatic melanoma patients, the significant negative impact of perivascular pseudorosette formation on overall survival might be supportive for the idea of melanoma extravascular metastasis pathway in which melanocytes have a perivascular arrangement and show angiotropism