Rôle des voies Wnt dans la régulation des gènes de la myéline et le cytosquelette des cellules de Schwann

Abstract

The myelination is performed by Schwann cells in the peripheral nervous system.Myelination involves the extension of large sheaths of membranes and their wrapping around axons, accompanied by the coordinated synthesis of a variety of myelin components, including myelin‐specific proteins (MPZ and PMP22).We identified the Wnt/β‐caténin pathway as an essential and direct driver of myelin gene expression and myelinogenesis. Moreover, we identified non canonical Wnt protein as regulators of myelin genes expression MPZ and PMP22. Canonical and non canonical Wnt protein elongate the Schwann cells in vitro by microtubules stabilizationmechanisms.We used lithium chloride, an inhibitor of GSK3β to test either effects on Schwann cells cytoskeleton and recovery after nerve crash in vivo. Lithium chloride provokes Schwann cells elongation and biochemicals modifications by enhencing cholesterol as we show by IR spectroscopy. Lithium chloride accelerates the recovery of the whisker mouvements after nerve crash, provokes the remyelination of sciatic neve after crush and stimulates myelin genes expression.ConclusionWe have identified Wnt pathways as direct driver of myelin genes expression and important for cytoskeleton stabolization. Our findings, open new perspectivesin the treatment of nerves demyelination by administration of GSK3βinhibitors like lithium.Les cellules de Schwann sont responsables de la myélinisation du système nerveuxpériphérique. C’est un phénomène complexe et finement régulé. En effet, des altérationsde l’expression touchant les protéines de la myéline périphérique (P0 et PMP22)peuvent provoquer des pathologies comme la Charcot‐Marie‐Tooth. Par ailleurs, lescellules de Schwann subissent d’importantes modifications de leur cytosquelette aucours du processus de myélinisation.Nous avons identifié la voie Wnt/β‐caténine comme directement impliquées dansla régulation de l’expression des gènes de la myéline P0 et PMP22 à la fois in vitro maiségalement in vivo. De plus, nous avons initié la démonstration de l’implication de la voieWnt non canonique au cours de ce même processus. Par ailleurs, nous avons montré queles ligands Wnts aussi bien canoniques que non canoniques pouvaient provoquerl’allongement des extensions des cellules de Schwann. Le chlorure de lithium est uninhibiteur de la GSK3β, mimant l’activation de la voie Wnt/β‐caténine. Il provoque unimportant allongement des cellules de Schwann accompagné de profonds remaniementsde l’architecture interne. Par la suite nous nous sommes intéressés aux effets d’unelésion sur la remyélinisation. La voie Wnt/β‐caténine est réactivée par une lésion in vitrotandis que le lithium accélère la récupération fonctionnelle du battement des vibrissesde souris après pincement du nerf facial, améliore les structures de la gaine de myélineet induit l’expression des gènes de la myéline in vivo.ConclusionNotre travail a mis en évidence le rôle majeur des voies Wnt canoniques et noncanoniques dans la régulation de l’expression de gènes de la myéline et dans lecytosquelette des cellules de Schwann