Etude de la fixation d'agonistes de récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine d'insectes à partir d'une approche de modélisation moléculaire multi-échelle

Abstract

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) d’insectes sont à l’heure actuelle une des cibles utilisées pour le développement de nouveaux insecticides. Dans le cadre de ce travail, nous avons déterminé par une approche utilisant différentes méthodes de modélisation moléculaire (i) les caractéristiques structurales et conformationnelles de neuf composés appartenant à la classe des modulateurs compétitifs des nAChRs d’insectes, dont les sept néonicotinoïdes et deux composés émergents (le sulfoxaflor et la flupyradifurone) (ii) les interactions des neuf composés avec un modèle 3D des nAChRs d’insectes, l’Ac-AChBP, par docking (iii) les fluctuations structurales et la variation des énergies d’interactions des différents complexes en fonction du temps par des simulations de dynamique moléculaire (40 ns) (iv) les paramètres structuraux et énergétiques d’une sélection de différents complexes par des calculs QM/QM’. Ces travaux ont mis en évidence l’importante flexibilité conformationnelle de ces composés, un nombre significatif de minima énergétiques (entre 5 et 10) pouvant être observé sur une gamme énergétique étroite (~10 kJ mol-1). Les études de docking puis de dynamique moléculaire ont mis en lumière des différences d’interactions significatives des différents ligands permettant d’établir un ordre d’énergie d’interaction avec l’Ac-AChBP. Enfin, les tendances suggérées par les approches précédentes ont été affinées par des calculs QM/QM’, qui ont conduit à des paramètres structuraux et énergétiques précis pour les différentes interactions à la base de la fixation de ces insecticides importants sur leur cible.Insect nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are nowadays one important target for insecticide discovery. In this work, we have determined from a multiscale molecular modeling approach (i) the structural and conformational features of nine competitive modulators of insect nAChRs, among which the seven neonicotinoids and two emerging compounds (sulfoxaflor and flupyradifurone) (ii) the interactions of the nine compounds with a 3D model of insect nAChRs, Ac-AChBP, from docking (iii) the structural fluctuations and the variation of interaction energies of the different complexes as a function of time from molecular dynamic (MD) simulations over a period of 40 ns (iv) refined structural and energetic parameters of a selection of the most relevant complexes from QM/QM’ calculations. These studies have highlighted the important flexible character of the compounds, a significant number of energetic minima (from 5 to 10) being observed on a narrow energetic range (of about 10 kJ mol-1). The docking and MD simulations have pointed out notable differences of interactions of the ligands allowing the determination of a ranking of their interaction energies with Ac-AChBP. Finally, the trends suggested by the previous molecular modeling investigations have been refined by QM/QM’ calculations, that have led to accurate structural and energetic parameters for the various key components of the binding of these important insecticides to their target