Mistakes in quality control of protein synthesis: the origin of rare diseases

Abstract

Trabajo de Fin de Grado en Biología.[ES]: Las proteínas recién sintetizadas en el retículo endoplasmático (RE) son plegadas correctamente con la ayuda de las chaperonas moleculares. El retículo endoplásmico es un orgánulo multifuncional necesario para la biosíntesis de lípidos, almacenamiento de calcio, y la síntesis y plegamiento de proteínas. Determinadas condiciones fisiológicas y patológicas pueden perturbar su funcionamiento adecuado y, por consiguiente, generar estrés en el RE, lo que perjudica gravemente a los procesos de plegamiento de proteínas. Cuando estas proteínas se encuentran desplegadas o mal plegadas son dirigidas a la vía de degradación asociada al RE (ERAD, de ER-Associated Degradation). En situaciones en las que la cantidad de proteínas desplegadas excede la capacidad de plegamiento del RE, se produce una situación de estrés en este orgánulo que activa un mecanismo de defensa denominado Respuesta a Proteínas Desplegadas (UPR, de Unfolded Protein Response). Este mecanismo se basa en inducir la expresión de chaperonas moleculares y componentes de la ERAD, atenuando simultáneamente la síntesis de proteínas para disminuir su cantidad en el RE. Según algunos autores, existen tres vías de respuesta independientes que regulan por separado la expresión de chaperonas, los componentes de la ERAD, y la atenuación traduccional. El mal funcionamiento de la UPR puede estar provocado por mutaciones genéticas, envejecimiento o factores ambientales, lo que puede dar lugar a numerosas enfermedades como la diabetes, ateroesclerosis y algunos trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA), que son enfermedades relacionadas con el plegamiento anómalo de proteínas. En esta revisión bibliográfica, haré un resumen del proceso de control de calidad de proteínas en el RE, desde su síntesis a su posible degradación, y de las patologías derivadas de los fallos en este proceso.[EN]: Newly synthesized proteins in the endoplasmic reticulum (ER) are correctly folded with the aid of molecular chaperones. The endoplasmic reticulum is a multifunctional organelle required for lipid biosynthesis, calcium storage, and protein synthesis and folding. Certain physiological and pathological conditions can disrupt their proper functioning therefore generating ER stress, which seriously harms the process of protein folding. When proteins are unfolded or misfolded, they are sent to the Endoplasmic Reticulum Associated Degradation pathway (ERAD). When the amount of unfolded proteins exceeds the ER folding capability, the cell activates a defense mechanism against stress named Unfolded Protein Response (UPR). This mechanism is based on inducing expression of molecular chaperones and ERAD components, simultaneously attenuating protein synthesis to decrease the ER protein load. There are three independent response pathways regulating the expression of chaperones, ERAD components and translational attenuation. The malfunction of the UPR may be caused by genetic mutations, aging or environmental factors, which can lead to many diseases such as diabetes, atherosclerosis and certain neurodegenerative disorders (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, ALS), also known as conformational diseases. In this review, I will summarize the ER protein quality control process, from its synthesis to its possible degradation, and the diseases resulting from failures in this process.Peer Reviewe