Superconducting Proximity Effect in Quantum Anomalous Hall Insulators

When a thin film of a topological insulator (TI) is doped with magnetic impurities, it can exhibit the quantum anomalous Hall effect (QAHE). This phenomenon emerges from the breaking of time-reversal symmetry (TRS) in a system with strong spin-orbit coupling, resulting in a vanishing longitudinal resistance and a quantized Hall resistance of h/e² (where h is the Planck constant and e is the charge of an electron), even in the absence of an external magnetic field. Such a magnetic topological insulator is called a quantum anomalous Hall insulator (QAHI), where electrical current is carried by one-dimensional (1D) chiral edge states that propagate along the sample boundaries, while the two-dimensional (2D) bulk remains insulating. When superconducting pairing correlations are induced in such a material via the proximity to an s-wave superconductor, the resulting topological superconductivity is predicted to host chiral Majorana edge modes. In a Hall-bar device configuration, where a superconducting strip lies across the full width of a QAHI thin film, a quantized two-terminal conductance of 0.5(e²/h) was proposed as the smoking-gun evidence of the topological superconducting phase associated with a single chiral Majorana mode. This reduction in two-terminal conductance by a factor of two, compared to e²/h observed in a bare QAHI without the superconducting strip, has been experimentally reported. However, the origin of this 0.5(e²/h) conductance feature remains a topic of active debate, as alternative trivial mechanisms have also been proposed. This emphasizes the need for more robust experimental evidence to confirm the superconducting proximity effect in QAHIs. In this thesis, narrow superconducting electrodes of Nb on top of a QAHI thin film are investigated with widths ranging from 160 to 520 nm. By measuring the nonlocal `downstream' resistance with respect to the grounded superconducting electrode, a negative resistance contribution of -400Ω is observed for the narrowest superconducting electrode. This contribution decreases exponentially as the width of the SC increases. This negative nonlocal resistance is attributed to crossed Andreev reflection (CAR) taking place across the superconducting electrode. In the CAR process, an electron in the chiral edge state, arriving at the superconducting electrode with an energy eV smaller than the SC gap Δ, is converted into a hole in the chiral edge state leaving from the SC, carrying a potential of -V. Simultaneously, a Cooper pair is formed in the superconductor. The observation of a negative edge potential, measurable as a negative `downstream' resistance with respect to the grounded SC in our experiment, is a compelling signature of induced superconducting pair correlation in the chiral edge state of the QAHI. Moreover, the characteristic length over which the CAR process is suppressed with increasing the width of the SC is found to be significantly longer than the superconducting coherence length of Nb. This implies that the CAR process is mediated by the superconductivity induced in the QAHI film underneath the Nb electrode, rather than by the Nb superconductor itself. These findings are supported by a detailed Landauer-Büttiker analysis of the experimental set-up, accounting for all possible processes at the SC-QAHI interface, and by KWANT simulations that incorporate charge disorder in the QAHI film, as well as the metallization effects by the superconducting electrode. Having established a reliable method to proximitize a QAHI thin film using a superconducting Nb, the second part of this thesis re-evaluates the 0.5(e²/h) feature in two-terminal conductance measurements. Rather than only characterizing the device's two-terminal conductance, the potentials of all chiral edge states arriving at and leaving from the superconducting Nb electrode are determined in this thesis, providing a comprehensive understanding of the transport through the proximitized QAHI thin film. Two Hall-bar devices were fabricated for this purpose. In the first device, a Nb superconducting electrode spans the full width of the Hall-bar, forming a proximitized QAHI region beneath the SC. The second device serves as a control experiment, where the QAHI film is interrupted underneath the superconducting electrode, creating two separate QAHI Hall-bars connected in series through the Nb electrode. For both devices, a quantized resistance of h/e² is measured across the Nb electrode in a four-terminal configuration when the current flows through the QAHI film. This quantized resistance of h/e² in the four-terminal set-up employed in this thesis corresponds to a two-terminal conductance of 0.5(e²/h) for the device. No difference is observed between the devices with and without a continuous QAHI under the superconducting electrode. This indicates that the 0.5(e²/h) conductance feature is unrelated to chiral Majorana edge mode transport, as the interrupted QAHI in the control device prevents Majorana transmission underneath the superconducting electrode. In addition, the potentials of all chiral edge states arriving at and leaving from the superconducting electrode remain unchanged when the external magnetic field exceeds the upper critical field of Nb, which points to a trivial effect unrelated to (induced) superconductivity. By using the Landauer-Büttiker formalism, the experimental data are shown to be consistent with a model in which the superconductor equilibrates all the chiral edge states arriving at and leaving from the superconducting electrode. Lastly, no negative nonlocal edge potentials are observed in Hall-bar devices with a Nb strip, in contrast to the narrow Nb electrodes studied in the first part of this thesis. This suggests that signatures of the superconducting proximity effect in QAHI thin films are only observable within a length scale comparable to the superconducting coherence length. The findings in this thesis provide critical insights into the chiral edge transport at superconducting electrodes interfaced with QAHIs and prove the existence of the SC proximity effect in QAHIs, offering a foundation for future studies of topological superconductivity, Majorana physics, and the search for non-Abelian zero modes

Molecular Binding and Antigen Dynamics at the Onset of the Immune Response

B cells are a key component of adaptive immunity in vertebrates. They recognize pathogens and trigger an immune response, which involves antibody secretion and the formation of immunological memory. In the context of immune receptor repertoires, new experimental techniques have provided us with unprecedented high-throughput genomic and phenotypic data. For instance, it has been observed that upon immunization, the immune system produces potent, specific and fast recognition of antigens, while maintaining a spectrum of genetically distinct activated B cell lineages. Moreover, heavy-tailed clone size distributions have been observed in different populations of B cells. To explain some of these observations, I have developed a spatiotemporal model of molecular recognition of antigens by B cells. Applied to various immunization processes, such as infections or vaccination, the model studies the collective response of B cells, driven by proliferation and diffusion of the antigen. The fundamental molecular interaction between antigens and B cells is mediated by a general kinetic proofreading scheme. Furthermore, drawing inspiration from the density of states in statistical physics, I characterize the diversity of the B cell population in terms of its functionally- determined density of receptors. This approach allows us to study how the immune system encodes in large but limited receptor repertoires the capacity to recognize virtually any pathogen that threatens the host. The molecular recognition process, driven by exponential growth of the antigen, can be mapped onto a generalized Luria-Delbrück process, akin to the seminal fluctuation experiment in microbial evolution. Overall, this model predicts key biological and medical phenomena such as the existence of primary elite neutralizers and the age-related decline in de novo responses. Finally, application of the model to memory B cell responses can be used to construct mechanistic in vivo protective functions that have only been heuristically determined

Moss-derived complement factor H variants attenuate light-induced retinal degeneration

Age related macular degeneration (AMD) is one of the leading causes of vision loss. Various factors are part of the complex disease etiology including genetic risk factors. Polymorphisms in the Complement factor H (CFH) gene are the most prevalent genetic factors for increased AMD risk. CFH is an important regulator of the alternative complement pathway, which is part of the innate immune response. A miss regulation of the complement system is also related to other diseases, like atypical hemolytic syndrome, that were already successfully treated with CFH supplementation. In this study, two moss-derived human CFH variants were tested in a light-induced mouse model of retinal degeneration that is reproducing important aspects of AMD. Two different variants, CPV-101 and CPV-104, which differ in their glycosylation were injected intravitreal one day prior light exposure. The mice were exposed to bright white light for 30 min with an intensity of 10.000 lux. Both variants were capable of reducing the complement pathway activity, resulting in less formation of membrane attack complex. Additionally microgliosis and Müller cell reactivity was reduced, leading to less pro inflammatory cytokine and chemokine signaling. Finally, the number of TUNEL positive cells as well as the retinal thinning was attenuated in mice treated with CPV-101 or CPV-104. This is a promising outcome for a possible future use of moss derived CFH as a therapeutic strategy

Evaluation von Antibiotikaempfindlichkeitstestungen bei gramnegativen Blutstrominfektionen (BSI) respektive Sepsis

Einleitung: Blutstrominfektionen (BSI) respektive Septitiden stellen ein lebensbedrohliches Krankheitsbild dar und bedürfen einer schnellen sowie adäquaten Therapie. Seit Jahren konnte die Letalität der Sepsis nicht verbessert werden. Jedoch hängt die Letalität maßgeblich von einer schnellen eingeleiteten und wirksamen antiinfektiven Therapie ab. Die empirische antimikrobielle Therapie wird durch die zunehmende Prävalenz multiresistenter Erreger (MREs) eingeschränkt. Daher werden schnellere Methoden zur Prüfung der Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Substanzen benötigt, um schnelle und zuverlässige Ergebnisse zu erhalten und anschließend die adäquate Verabreichung von Antibiotika zu initiieren. Eine neue Möglichkeit der schnellen Antibiotikatestung (sATBT) stellt die Testung mittels des im Jahr 2022 entwickeltem Reveal AST Testsystem dar. Das Reveal AST Testsystem reagiert nicht auf optisch Veränderungen, wie es bei den Mikrodilutionsmethoden der Fall ist, sondern detektiert volatile Emissionen aus dem mikrobakteriellen Stoffwechsel. Durch den Vergleich mit der Positivkontrolle, welche kein Antibiotikum enthält, kann die minimale Hemmkonzentration (MHK) maschinell ermittelt werden. Eine andere Möglichkeit ist es bereits etablierte automatisierte Testsysteme zur Bestimmung der Antibiotikaempfindlichkeit (z.B. DxM Microscan WalkAway) zu beschleunigen, indem verkürzte Inkubationszeiten verwendet werden. Das Testsystem des DxM Mikroscan WalkAway von bioMérieux, ist eine Mikrodilutionsmethode zur Testung von Antibiotikaempfindlichkeiten. Beides wurde im Rahmen der Arbeit untersucht. Fragestellung: Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob Methoden zur sATBT im Vergleich zu aktuellen Standardmethoden in der Antibiotikatestung (ATBT) vergleichbare Leistungseigenschaften haben und demnach in der Routine reliabel eingesetzt werden können. Im Rahmen dieser Arbeit sollen dazu das neue Reveal AST System und eine reduzierte Bebrütungszeit von Subkulturen (von 20 Stunden auf 4 Stunden), die zur ATBT mit dem etablierten DxM Microscan Walkyaway eingesetzt werden, untersucht werden. Methodik: Über 100 Isolate von gramnegativen Bakterien aus positiven Blutkulturen (BKs) wurden mit dem Reveal AST System sowie dem DxM Microscan in Kombination mit einer verkürzten Bebrütung (4-Stunden Walky) im Vergleich zur Standard ATBT mittels DxM Microscan von 20 Stunden alten Subkulturen untersucht. Berechnet wurden jeweils das essential Agreement (EA), das categorical Agreement (CA) sowie die Fehlerraten in der Interpretation (minor error (mE), major Error (mE) und very major error (VME). Der Einfluss des BK-Flaschentyps (aerob, anaerob), der Zellzahl in der BK-Flasche, der Spezies, des getesteten Antibiotikums und der Zeit bis zur Positivmeldung der BK-Flasche (TTP) auf das Auftreten von Fehlern in der sATBT beider untersuchten Verfahren wurde berechnet. Ergebnisse: Im Vergleich zur Standard ATBT zeigten sowohl das Reveal AST Testsystem und auch die 4-Stunden DxM Microscan Variante ein sehr hohes CA und EA im Vergleich zur Standard ATBT (EA/CA4-Stunden_ 98,6%/97,1%, EA/CAReveal 98,5%/97,1%). Dabei traten die meisten very mayjor errors (VME) bei der Testung von Aminoglykosiden und von b-lactam Antibiotika auf, welche um den EUCAST S/R Umschlagspunkt lagen. In der 4-Stunden MicroScan WalkAway Studie stellt sich heraus, dass eine längere Zeit zur Positivmeldung der BK mit einer größeren VME-Rate verbunden ist (OR 1,047 (95% CI 1,004 - 1,092, p=0,031). Diskussion: Wie in den beiden Studien gezeigt wurde, haben sowohl der 4-Stunden MicroScan WalkAway als auch der Reveal im Vergleich zur Standardtestung sehr gute Leistungseigenschaften, die den Anforderungen für MHK-Testsysteme der aktuellen ISO Norm (EN ISO 20776-2:2007) entsprechen. Somit stellen beide untersuchten Verfahren eine Möglichkeit dar, die Ergebnisse der Resistenztestung für den Kliniker in kürzerer Zeit zur Verfügung zu stellen. Inwiefern die schnellere Verfügbarkeit eines Antibiogramms das Outcome hinsichtlich der Mortalität der Patienten verbessern kann, müssen weitere Studien zeigen

Skin Picking Disorder: Diagnostics, Trigger and Treatment

Manipulating one’s skin is a natural behavior observed in both animals and humans – often serving as a stress-relieving and/or hygienic act (Feusner et al., 2009). However, for some individuals, this behavior escalates into a compulsion they find difficult to resist. This can result in excessive manipulation of the integumentary system (skin, hair, nails), which may cause skin damage, lesions, or hair loss (International Classification of Diseases [ICD-11], World Health Organization [WHO], 2024). The description of such behaviors has historical root. Hippocrates mentioned them as early as 400 BCE: „Next, we must note whether he plucks his hair, scratches or weeps “(Lloyd 1983, p. 100). Compared to well-established mental disorders like anxiety, classified in one of the first versions of ICD-10 (ICD-10-SGB-V Version 1.1; WHO, 1995) and Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III; American Psychiatric Association [APA], 1980), body-focused repetitive behaviors (BFRBs) such as dermatillomania (skin picking disorder [SPD], excoriation disorder; DSM-5; APA, 2013) and onychophagia (nail biting; DSM-5, APA, 2013) have only recently been formally recognized in diagnostic manuals. An exception to this is trichotillomania (hair pulling disorder), which was acknowledged as early as DSM-III (APA, 1980). Interest in BFRBs has grown significantly in recent years, as reflected by an increase in research publications (see table 1). Despite this progress, public and professional awareness about BFRBs and their treatment options remain limited (Gallinat et al., 2019; Loftus et al., 2024). More than half of the participants in two studies reported not seeking help for their SPD, citing reasons such as doubts about severity, uncertainty about whom to approach, and concerns over whether medical professionals possess adequate expertise in this area (Gallinat et al., 2019; Tucker et al., 2011). Addressing this gap in professional knowledge and promoting evidence-based treatment strategies represent critical efforts undertaken in this dissertation

Charakterisierung der Rolle der NADPH-Oxidase Duox2 bei der Darm-Homöostase und der Immunabwehr von intestinalen Pathogenen

Duox2 ist eine von insgesamt sieben humanen und sechs murinen Isoformen der Noxe, deren Funktion darin besteht Sauerstoff (O2) zu Reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species; ROS) zu katalysieren. Das Endprodukt von Duox2, Wasserstoffperoxid (H2O2), kann einerseits oxidativen Schaden verursachen und andererseits als Signalmolekül fungieren. Im Darm wird eine Über- oder Unterexpression von Duox2 mit entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. Welche genau Rolle Duox2 in der Darm-Homöostase und der Immunantwort gegen intestinale Pathogene hat, ist noch nicht bekannt. Um dieser Frage nachzugehen, wurde in dieser Arbeit anhand von Mäusen mit einer spezifischen Defizienz für Duox2 in intestinalen Epithelzellen (Duox2IEC-KO) die Darm- Homöostase sowie die Immunantwort gegen eine bakterielle Darminfektion mit C. rodentium untersucht. Die durch den Intestinalen-Epithelzell-spezifischen-Knockout (IEC-KO) entstandene Duox2- Defizienz wurde dabei nicht durch die Hochregulierung anderer Nox-Isoformen kompensiert. Es ergaben sich keine strukturellen Veränderungen der einzelnen Darmabschnitte in Länge, Gewicht oder Beschaffenheit der Mucosa. Einzig der Darminhalt des Cecums der Duox2IECKO- Mäuse war schwerer als der der WT-Mäuse. Bei der Untersuchung der Auswirkung der Duox2-Defizienz auf ausgewählte Entzündungsparameter zeigte sich, dass das Gewicht der mLN in den Duox2IEC-KO-Mäuse geringer war als in den WT-Mäusen. Auch die Expressionen des antimikrobiellen Peptids Reg3γ und des mit chronischen Entzündungen assoziierten iNos wiesen eine verminderte Expression im Ileum bzw. im Ileum und Colon auf. Bei der Untersuchung des Mucus zeigte sich ein verringerter Anteil der Becherzellen an der Gesamtzellzahl im Colon der Duox2IEC-KO-Mäuse. Zusammen mit der niedrigeren Expression von CLCA1 in allen drei Darmabschnitten der Duox2IEC-KO-Mäuse, welches an der Schichtung des Mucus mitwirkt, wiesen diese Ergebnisse auf eine veränderte mucosale Struktur in dem Duox2-defizienten Gewebe hin. Von den Mikrobiota, als im Mucus lebenden Organismen, wiesen die γProteobakterien ein vermehrtes Vorliegen im Cecum und Colon der Duox2IEC-KOMäuse auf. Nach Infektion der Duox2IEC-KO-Mäuse mit C. rodentium ließ sich kein Unterschied bezüglich der Schwere der Infektion feststellen. Darüber hinaus waren die ohne Infektion festgestellten Unterschiede in der Expression von Reg3γ und iNos nach Infektion mit C. rodentium nicht mehr vorhanden. Auch CLCA1 als Marker für eine mucosale Strukturveränderung wies nach Infektion nicht länger eine niedrigere Expression in den Darmabschnitten der Duox2IEC-KO10 Mäuse auf. Die bei nicht infizierten Duox2IEC-KO-Mäusen festgestellten Veränderungen führten also nicht zu einer veränderten antibakteriellen Immunantwort. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine Defizienz von Duox2 im intestinalen Gewebe sich auf mucosale Einflussfaktoren wie CLCA1 und die Becherzellzahl, auf mit Entzündungen im Zusammenhang stehende Einflussfaktoren wie iNos und Reg3γ sowie auf die Mikrobiota im Darm auswirkt. Auf den Verlauf der Infektion mit C. rodentium hatte die Duox2-Defizienz hingegen keine Auswirkung. Die genaue Rolle von Duox2 innerhalb dieser komplexen Vorgänge und die funktionellen Auswirkungen der Veränderungen müssen weiter untersucht werden