Einsatz der regenerativen Zelltherapie bei Hunden mit austherapierter Cubarthrose

Die Osteoarthrose (OA) ist eine degenerative Gelenkserkrankung, bei der es in Folge einer chronischen Entzündung zur Erosion und Verlust des Gelenkknorpels kommt (LOESER et al., 2012). Schätzungsweise 15 % der Hunde in Deutschland leiden unter OA (BRUNNBERG, 2014). Beim Hund entsteht die OA meist sekundär aufgrund eines Traumas oder einer Inkongruenz im Gelenk (JOHNSTON, 1997; MCLAUGHLIN, 2000). Die Ellbogengelenksdysplasie (ED) ist die häufigste Erkrankung des Ellbogengelenks des Hundes (O'NEILL et al., 2020) und die Cubarthrose kann als Folge dieser Erkrankung trotz der konventionellen Behandlungsmöglichkeiten nicht verhindert werden (BARTHELEMY et al., 2014; SEIDLER et al., 2023). Hunde mit OA leiden oft trotz medikamentöser Therapie unter einer verminderten Lebensqualität, chronischen Schmerzen und Bewegungseinschränkungen (RYCHEL, 2010; PYE et al., 2022). Die Behandlung mit NSAIDs kann hilfreich sein, aber erhebliche Nebenwirkungen haben (MONTEIRO-STEAGALL et al., 2013) und ist nicht für jeden Patienten geeignet. Deshalb ist die regenerative Zelltherapie zunehmend in den Fokus der Osteoarthrosetherapie gerückt (WHITWORTH und BANKS, 2014; MEYER-LINDENBERG und KILCHLING, 2018). Regenerative Zellen tragen zur Heilung von Gewebe bei. Mesenchymale Stammzellen können sich in verschiedene mesodermale Zelltypen differenzieren und wirken bei Entzündungen trophisch, immunmodulatorisch und antiinflammatorisch (CAPLAN und DENNIS, 2006) (FREITAG et al., 2016). Da es in der zugänglichen Literatur bisher keine systematischen Untersuchungen zur Therapie der fortgeschrittenen und austherapierten OA nach bereits erfolgter operativer Behandlung einer ED gibt, war das Ziel der vorliegenden Studie, den Behandlungserfolg einer intraartikulären Injektion autologer regenerativer Zellen bei Hunden mit austherapierter Cubarthrose zu untersuchen

Unveiling novel features of HPV-related cancers through in silico and in vitro approaches

High-risk HPV has the potential to induce carcinogenesis in epithelial cells through diverse pathways. Although primary and secondary prevention has been promoted by the WHO over the past two decades, HPV-related cancers still demonstrate considerable global incidence rates and economic impacts and treatment options for patients with advanced HPV-related cancers still remain limited. To develop novel therapeutic drugs and more effectively address the challenges posed by HPV-related cancers, it is essential to explore these cancers from new perspectives. The advancements in bioinformatics technology provide a possibility for this, and with validations through in vitro experiments, its reliability limitations could be com-pensated. In our studies, we utilized both bioinformatic analysis and in vitro experiments to investigate HPV-related cancers. Main findings in these studies involves the establishment of gene risk models for survival and relapse in patients with HPV-related cancers, the identification of the pivotal role played by CDC42 in cancer progression, and the screening of afatinib as a poten-tial therapeutic drug, which unveiled novel features of these cancers and laid the foundation for the development of novel targeted therapy in the future

Strategien zur Steigerung von Impfquoten gegen saisonale Influenza und Covid-19 bei Erwachsenen mit Risikofaktoren in der Primärversorgung

Einleitung: Erwachsene mit Risikofaktoren sind in Deutschland trotz eindeutiger Impfempfehlungen, ausreichender Verfügbarkeit von Impfstoffen und einem geregelten Zugang zur Primärversorgung nur unzureichend gegen saisonale Influenza und Covid-19 geimpft. Das consolidated framework for implementation research (CFIR) ist ein etabliertes Modell um Implementierungsfaktoren für Präventionsmaßnahmen in der Primärversorgung zu erarbeiten. Ziel dieser Habilitationsschrift war es, Implementierungsfaktoren zur Steigerung von Impfquoten gegen saisonale Influenza und Covid-19 bei Erwachsenen mit Risikofaktoren in der Primärversorgung zu identifizieren. Methoden: Neben systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen wurden vor allem Beobachtungsstudien bei verschiedenen Zielgruppen und Multiplikatoren möglicher Interventionen durchgeführt. Ergebnisse: Für hausärztliche Praxisteams scheinen Fortbildungen mit Fokus auf eine bestimmte Indikationserkrankung besonders effektiv zu sein. Patienten profitieren insbesondere von Interventionen mit Modulen der Patientenaktivierung und Patienteninformation. Dabei sollten kommunikationsbasierte Interventionen unter Berücksichtigung der Kernelemente der patientenzentrierten Entscheidungsfindung angewandt werden. Die Machbarkeit in der täglichen Praxis kann durch die Aufteilung einzelner Interventionsmodule auf ein multidisziplinäres Team, sowie einer zeitlichen und räumlichen Trennung der Komponenten verbessert werden. Um die Möglichkeiten einer Impfung bei Erwachsenen mit Risikofaktoren zu steigern, sind vermehrte Kontakte ins Gesundheitssystem förderlich. Hier sind Erinnerungssysteme hilfreich, sowie der systematische Einbezug von pflegenden Angehörigen in die hausärztliche Primärversorgung. Weiterhin muss die psychische Belastung von professionellen Pflegekräften und pflegenden Angehörigen nachhaltig reduziert werden. Diskussion: Um der Komplexität gesprächsbasierter Interventionen mit einer Vielzahl von beteiligten Akteuren bei gleichzeitigem Ressourcenmangel in der Primärversorgung begegnen zu können, sollte der Einsatz digitaler Innovationen weiter untersucht werden. Künstliche Intelligenz (KI) ist ein leistungsfähiges Instrument zur Unterstützung der traditionellen Kommunikationsmittel in der Primärprävention, und kann die Gesundheitskompetenz sowie die Impfbereitschaft verbessern

Behavioral insights into knowledge work

The overarching objective of this dissertation is to investigate factors that influence the transmission and generation of knowledge within organizations. Specifically, this thesis aims to understand core trade-offs in knowledge-sourcing behavior (Chapter 1), peer dynamics in engaging and communicating on digital platforms (Chapter 2), and gender disparities in innovative processes (Chapter 3). The first essay examines how reputational concerns influence advice-seeking behavior at work, revealing how misperceptions about its reputational consequences can inhibit knowledge sourcing. The second study provides insights into how early, positive interactions can enhance future participation on a knowledge exchange platform, offering platform designers guidance on sustaining user engagement and improving platform value. Finally, the third essay investigates how competition incentives and competitor gender composition impact gender disparities in generating and selecting innovative ideas. In order to comprehend the phenomena mentioned above, all chapters of this dissertation regard broad and heterogeneous samples of knowledge workers from the United States and the United Kingdom. This dissertation utilizes a modern mix of quasi-experimental, experimental, and text data methods. This dissertation exploits a quasi-experimental setting in Chapter 2 and uses two artefactual online field experiments in Chapters 1 and 3. For the questions studied in these two experimental chapters, the availability of real field settings that would allow for a consistent comparison of tasks and decisions without potentially significant career concerns for participants was limited

Untersuchung des Haplotyp-abhängigen Milchdifferentialzellbildes, der Milchinhaltsstoffe sowie der Vaginaltemperatur in einem bovinen intramammären Infektionsmodell mit Escherichia coli und Staphylococcus aureus

Background: In dairy cattle, mastitis causes high financial losses and impairs animal well-being. Genetic selection is used to breed cows with reduced mastitis susceptibility. Techniques such as milk cell flow cytometry may improve early mastitis diagnosis. In a highly standardized in vivo infection model, 36 halfsib cows were selected for divergent paternal Bos taurus chromosome 18 haplotypes (Q vs. q) and challenged with Escherichia coli for 24 h or Staphylococcus aureus for 96 h after which the samples were analyzed in 12 h intervals. Vaginal temperature (VT) was recorded every three minutes. The objective of this study was to compare differential milk cell count (DMCC), milk parameters (fat %, protein %, lactose %, pH) and VT between favorable (Q) and unfavorable (q) haplotype cows using Bayesian models to evaluate their potential as improved early indicators of differential susceptibility to mastitis. Results: After S. aureus challenge, compared to the Q half-sibship cows, the milk of the q cows exhibited higher PMN levels according to the DMCC (24 h, p<0.001), a higher SCC (24 h, p<0.01 and 36 h, p<0.05), large cells (24 h, p<0.05) and more dead (36 h, p<0.001) and live cells (24 h, p<0.01). The protein % was greater in Q milk than in q milk at 0h (p=0.025). In the S.aureus group, Q cows had a greater protein % (60h, p=0.048) and fat % (84h, p=0.022) than q cows. Initially, the greater VT of S.aureus-challenged q cows (0 and 12-24h, p<0.05) reversed to a lower VT in q than in Q cows (48-60h, p<0.05). Additionally, the following findings emphasized the validity of the model: in the S.aureus group all DMCC subpopulations (24 h-96 h, p<0.001) and in the E.coli group nearly all DMCC subpopulations (12 h-24 h, p<0.001) were higher in challenged quarters than in unchallenged quarters. The lactose % was lower in the milk samples of E.coli-challenged quarters than in those of S.aureus-challenged quarters (24h, p<0.001). Between 12 and 18 h, the VT was greater in cows challenged with E.coli than in those challenged with S.aureus (3-h interval approach, p<0.001). Conclusion: This in vivo infection model confirmed specific differences between Q and q cows with respect to the DMCC, milk component analysis results and VT results after S.aureus inoculation, but not after E.coli challenge. However, compared with conventional milk cell analysis monitoring, e.g., the global SCC, the DMCC analysis did not provide refined phenotyping of the pathogen response

The problem with proline – regulation of ribosome stalling by translation factors and codon choice

Die bakterielle Translation ist ein essenzieller und hochkomplexer Prozess, der von zahlreichen Faktoren beeinflusst wird. Prolinreiche Sequenzen stellen hierbei eine besondere Herausforderung dar, da Proline aufgrund ihrer Ringstruktur nur langsam in Polypeptidketten eingebaut werden, und somit einen Ribosomenarrest auslösen können. Dennoch sind Polyprolinmotive aufgrund ihrer strukturellen und funktionellen Bedeutung zentrale Elemente für die Proteinarchitektur. Um die Translation von Polyprolinsequenzen zu ermöglichen, haben Bakterien spezialisierte Strategien entwickelt, die die Translationseffizienz regulieren und die Anpassungsfähigkeit an zelluläre Anforderungen verbessern. Nicht alle dieser Mechanismen sind bisher vollständig bekannt und um die Prozesse der Translation gezielt optimieren zu können, ist ein tieferes Verständnis dieser Systeme von entscheidender Bedeutung. Zunächst konnten mithilfe von bioinformatischen Analysen und eines Lumineszenz-Reportersystem, das Ribosomenpausen in lebenden Zellen misst, signifikante Unterschiede in der Codonnutzung bei Prolinen in Escherichia coli aufgedeckt werden. Dabei beeinflusst die Wahl der Prolincodons und die Verfügbarkeit spezifischer tRNAs maßgeblich die Effizienz des Einbaus von Prolinen. Die selektive Verwendung verschiedener Codons optimiert somit nicht nur die Translationsseffizienz, sondern dient auch als Mechanismus zur flexiblen Anpassung der Proteinkopienzahl an die Bedürfnisse der Zelle. Darüber hinaus konnte EfpL als Paralog des Elongationsfaktors EF-P, der die Translation von Polyprolinsequenzen erleichtert, charakterisiert werden. Biochemische und strukturelle Analysen zeigten, dass EfpL eine Schlüsselfunktion bei der Rettung von Ribosomen hat, die an Prolinreichen Motiven feststecken. Die Koexistenz von EF-P und EfpL kann als evolutionärer Mechanismus gesehen werden, der das Wachstum beschleunigt und den Umgang mit Translationsstress optimiert. Ribosomenprofilanalysen enthüllten, dass sowohl EF-P als auch EfpL neben Polyprolinmotiven auch andere Sequenzen erkennen können, die zu einem Ribosomenarrest beitragen. Interessanterweise führte die Überexpression von efp und efpL zu Translationspausen an bestimmten Motiven, was auf eine komplexe Regulierung dieser Faktoren hindeutet. Hervorzuheben ist, dass EfpL den metabolischen Zustand der Zelle durch Lysinacylierungen erfassen kann, wodurch eine präzise Anpassung der Translation an die zellulären Bedingungen ermöglicht wird. Diese Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis der Regulation von Ribosomenarrestsituationen durch spezifische Elongationsfaktoren bei und liefern wichtige Einblicke in die Komplexität der bakteriellen Translation und die evolutionären Mechanismen.Bacterial translation is an essential and highly complex process influenced by numerous factors. Proline-rich sequences pose a particular challenge, as the ring structure of proline slows its incorporation into polypeptide chains, often resulting in ribosome stalling. Despite these challenges, polyproline motifs are crucial for protein architecture due to their structural and functional significance. To enable the translation of polyproline sequences, bacteria have evolved specialized strategies that regulate translation efficiency and enhance adaptability to cellular demands. However, not all of these mechanisms are fully understood, and to optimize translation processes effectively, a deeper understanding of these systems is critical. First, significant differences in proline codon usage in Escherichia coli were identified using bioinformatic analyses and a luminescence reporter system to measure ribosome pausing in living cells. The choice of proline codons and the availability of specific tRNAs significantly influence the efficiency of proline incorporation. The selective use of different codons not only optimizes translation efficiency but also functions as a mechanism to flexibly adjust protein copy numbers to the needs of the cell. Additionally, EfpL was characterized as a paralog of the elongation factor EF-P, which facilitates the translation of polyproline sequences. Biochemical and structural analyses revealed that EfpL plays a key role in rescuing ribosomes stalled at proline-rich motifs. The coexistence of EF-P and EfpL represents an evolutionary mechanism that accelerates growth and improves the response to translational stress. Ribosome profiling analyses revealed that EF-P and EfpL can recognize other sequences in addition to polyproline motifs that induce ribosome stalling. Interestingly, overexpression of efp and efpL was found to cause translation pauses at specific motifs, indicating a complex regulation of these factors. Notably, EfpL can sense the metabolic state of the cell through lysine acylations, enabling precise adjustment of translation to cellular conditions. These findings contribute to a better understanding of ribosome stalling and its resolution by specific factors, providing important insights into the complexity of bacterial translation and the evolutionary mechanisms that have led to the development of efficient ribosome rescue processes