Metabolische Vulnerabilität ALK-Inhibitor resistenter EML4-ALK positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebszellen

Krebserkrankungen sind in Deutschland allein für etwa ein Fünftel aller Todesfälle verantwortlich. Dabei stellt der Lungenkrebs die tödlichste Variante dar. Auch wenn sich die Therapieoptionen stetig verbessern, wird der Therapieerfolg immer wieder durch die Entwicklung von Therapieresistenzen limitiert. Ein bereits in diversen Krebsarten beschriebener Mechanismus ist dabei die kompensatorische Hochregulation der mTOR- Aktivität. Versuche, mTOR im Rahmen alternativer Therapieansätze gezielt zu hemmen, zeigen sich jedoch aktuell nur bedingt erfolgreich. Daher ist es essentiell, noch weitere Therapiewege zu entdecken, welche das Potenzial haben, eine mTOR-abhängige Resistenz erfolgreich zu behandeln. Wie bereits in präklinischen Modellen gezeigt werden konnte, nimmt mTOR in Cisplatin- resistenten Lungenkrebs- und PI3K-Inhibitor resistenten Brustkrebszellen eine duale Funktion ein. Zum einen fungiert mTOR dort als Katalysator der Resistenzentwicklung, zum anderen führt mTOR durch die hemmende Wirkung auf die Autophagie zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber von metabolischen Inhibitoren. Da eine erhöhte Aktivität des mTOR-Signalwegs auch in therapierefraktärem EML4-ALK positivem Lungenkrebs beschrieben wurde, war in dieser Arbeit die Etablierung eines Zellmodells zur Untersuchung therapieresistenter EML4-ALK positiver Lungekrebszellen auf die duale mTOR-Rolle hin zentraler Bestandteil. Hierzu erfolgte die Resistenzgenerierung EML4-ALK positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebszellen der Zelllinie H3122 gegen die drei ALK-Inhibitoren Crizotinib, Ceritinib und Brigatinib im Rahmen einer Dosiseskalation. In den anschließend durchgeführten Analysen präsentierten sich einige der resistenten Zellklone im Vergleich zu therapienaiven parentalen H3122-Zellen deutlich vulnerabler auf die Behandlung mit den metabolischen Inhibitoren 2-DG, DCA und Metformin. Unter diesen wiederum wiesen einige ebenso eine basal erhöhte mTOR-Aktivität auf. In der folgenden Untersuchung eines repräsentativ ausgewählten Brigatinib-resistenten Zellklons mit metabolisch vulnerablem Phänotyp und einer gleichzeitig nachgewiesenen Erhöhung der mTOR-Aktivität reichte die alleinige Hemmung von mTORC1 mit Everolimus und Rapamycin weder aus, um die Resistenz umzukehren, noch, um die metabolische Vulnerabilität rückgängig zu machen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass sich in ALK-TKI resistenten Zellklonen sowohl die Entwicklung einer Therapieresistenz als auch die Ursache der metabolischen Vulnerabilität deutlich komplexer darstellen. Dabei ist außerdem nicht auszuschließen, dass der Resistenz und der metabolischen Vulnerabilität unterschiedliche Mechanismen zu Grunde liegen. Basierend auf weiteren Beobachtungen ist jedoch denkbar, dass nicht nur mTOR, sondern auch eine Defizienz in mTOR-unabhängigen Autophagiemediatoren oder eine vermehrte Aktivität des Transkriptionsfaktors cMyc für den resistenten und/oder metabolisch vulnerablen Phänotypen einiger Zellklone verantwortlich sind. Zusammengefasst lässt sich bestätigen, dass die Behandlung mit metabolischen Inhibitoren auch gegen ALK-TKI resistente EML4-ALK positive Lungenkrebszellen Wirkung zeigt. Wodurch jedoch der resistente und gleichzeitig metabolisch vulnerable Phänotyp entsteht, werden weitere Analysen zeigen. Insgesamt weisen die Ergebnisse jedoch darauf hin, dass der Einsatz von metabolischen Inhibitoren als potente Therapiealternative im Rahmen der Rezidivbehandlung von EML4-ALK positivem NSCLC angesehen werden kann

Photodynamic therapy with various parietin formulations against breast cancer and bacteria

Parietin (PTN) has many benefits but presents great challenges in its clinical application since it possesses very lipophilic properties and forms aggregates in aqueous solutions. Various delivery systems, such as liposomes, polymeric nanoparticles, and cyclodextrin complexes, were tested regarding the delivery of PTN and photodynamic activity against bacteria and MDA-MB-231 cells. The first and second projects focused on preparing PTN-loaded liposomes and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles. The prepared particles were subjected to physicochemical characterizations, such as entrapment efficiency, size, zeta potential, release, and atomic force microscopy. The formulations were monodispersed with sizes [200 nm and showed sufficient stability after storage in cell culture medium and serum. Polymeric nanoparticles were superior in loading efficiency and long-term stability compared to liposomes, particularly after lyophilization. It is crucial to ensure the photoactivity of the formulations by investigating PTN's potential to undergo type I (superoxide anion) and type II mechanisms (singlet oxygen) in photodynamic therapy (PDT). Intriguingly, PTN exhibited higher singlet oxygen quantum yield in liposomes than in polymeric nanoparticles. The proximity of photosensitizer (PS) molecules because of high loading concentrations might result in aggregation-caused self-quenching. Moreover, the outward diffusion of singlet oxygen from the nanoparticles may be hampered by the polymeric matrix, but it could be easier in the lipid bilayer of liposomes. Additionally, the formulations increased PTN's photostability against blue light irradiation. Furthermore, the formulations were investigated on MDA-MB-231 cells. Concentration range, incubation time, and radiant exposure were studied, and in vitro phototoxicity was assessed by MTT. Incubation for 4 h resulted in higher photokilling, which coincided with flow cytometry result, where the highest uptake was seen after 4 h. Based on these results, the PTN concentration range (0.1-10 μM), fluence level (6 J/cm2) and incubation time (4 h) were used in the study. The liposomes were shown to have more cell killing (lower IC50) than PLGA nanoparticles due to higher singlet oxygen quantum yield and probable higher uptake. The phototoxicity was also confirmed by live/dead staining, where the cells were incubated with IC50 and stained with calcein/propidium iodide. Confocal laser scanning microscopy showed that PTN was distributed into the cytoplasm, specifically into the mitochondria and lysosome, after staining with mitotracker and lysotracker. Afterward, the intracellular ROS generation was qualitatively and quantitatively assessed, confirming a PDT dependency (presence of both light and PS). Then, staining with specific dyes confirmed ROS-induced lysosomal and mitochondrial membrane permeabilization in MDA-MB-231 cells. These results were corroborated by flow cytometry after staining the treated cells with annexin VFITC/ propidium iodide, differentiating the apoptotic and necrotic cells from live ones. The percentage of apoptotic and necrotic cells increased upon blue laser irradiation. The biocompatibility of the formulation was investigated using hen's egg test chorioallantoic membrane (HET-CAM), which showed safety with no irritation, hemorrhage, lysis, or coagulation potential. The anti-angiogenic effect was studied on the chorioallantoic membrane (CAM) model, and the results indicated that PDT induced vascular response, apparent mild closure, and collapse of smaller capillaries confined to the irradiated areas. Finally, the formulation was further analyzed in a xenografted MDA-MB-231 tumor model. Positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) was used as an imaging technique to evaluate the tumor's response after PDT by monitoring the glucose metabolism using fluorodeoxyglucose (18F-FDG) as a radiotracer. The metabolic activity was remarkably decreased compared to the negative control. In the third project, cyclodextrin complexation (PTN/HP-β-CD) was investigated to enhance the aqueous solubility of PTN. Various solid (1H NMR, FT-IR, x-ray diffraction, scanning electron microscopy, and differential scanning calorimetry) and solutionbased techniques (UV spectroscopy and singlet oxygen quantum yield) were used to confirm the complexation of PTN in (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, which successfully solubilized PTN (28-fold in water), retained its photodynamic activity in aqueous vehicle and minimized its photodegradation. Photodynamic inactivation using PTN/HP-β-CD was performed on gram-positive (Staphylococcus saprophyticus subsp. bovis) and gram-negative (Escherichia coli DH5α) bacteria. The bacterial viability of gram-positive bacteria was significantly decreased by ]4.2 log, while only a slight reduction in bacterial viability ] 1.0 log was observed in E. coli

Potenziale von Nachbewertungen in Archiven – ein Anwendungsbeispiel aus der Nachlassüberlieferung des Landesarchivs Nordrhein-Westfalen, Abteilung Ostwestfalen-Lippe : Transferarbeit des 56. wissenschaftlichen Lehrgangs an der Archivschule Marburg

Die vorliegende Transferarbeit stösst in eine bestehende Lücke, indem ein Anwendungsbeispiel für eine Nachbewertung mit Kassationsvorschlag für einen ausgewählten Nachlass aus den Beständen des Landesarchivs Nordrhein-Westfalen, Abteilung Ostwestfalen-Lippe umgesetzt wird, welches die Potenziale dieser archivischen Praxis verdeutlichen soll und die wenigen praktischen Handlungsempfehlungen vor diesem Hintergrund einordnen möchte

Effektivität und Sicherheit der Bio-Bentall-Methode im langfristigen Verlauf

Operation im Bereich der thorakalen Aorta im Zuge von Aneurysmen und Dissektionen gehören zu den anspruchsvollsten kardiochirurgischen Eingriffen. Sie sind nach wie vor mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden, wobei die Prognose in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert werden konnte. Ziel dieser Studie war es, die Prognose im Hinblick auf das Langzeit-Überleben zu untersuchen und dabei auch auf Faktoren zu fokussieren, die als potenzielle Risikofaktoren eine signifikante Rolle spielen könnten. Im Rahmen dieser Studie wurden 308 Patienten im Alter von 68,5 ± 9,0 Jahren untersucht, die zwischen 1998 und 2021 wegen eines Aneurysmas (75,3 %) oder einer Dissektion der aszendierenden Aorta mittels modifizierter Bio-Bentall Technik operiert worden waren. Alle Patienten wurden mit Hilfe des gleichen Verfahrens behandelt, wobei intraoperativ eine biologische Aortenklappe in eine Dacron-Rohrprothese eingenäht worden ist (jeweils 3 bis 5 mm innerhalb der Rohrprothese). Das hier angewandte Bio-Bentall-Verfahren mit nach innen versetzter Aortenklappe wies gegenüber anderen Studien bzw. Verfahren keine Nachteile im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität sowie das Langzeitüberleben auf. Teilweise wurden bessere Ergebnisse erzielt, wobei sich der Vergleich mit anderen Studien methodisch als schwierig erwies. Es ist jedoch anzunehmen, dass es einen Vorteil darstellt, wenn man im Falle von zu kleinen Annulus-Durchmessern von der Option Gebrauch macht, eine etwas größere Aortenklappe einzusetzen. In dieser Hinsicht stellt das hier angewandte Verfahren eine Besonderheit dar, die in breiterem Umgang genutzt werden sollte. Die intraoperative Herstellung des Conduits stellt keinen Nachteil dar, sie kommt vielmehr der individuellen Anpassung an den einzelnen Patienten zugute

Lachrymae ad tumulum nobilissimae quondam, ... Dominae Dn. Helenae, viri excellentissimi, ... Dn. Georgii Othonis, Graecae + Orient. Lingg. nec non Poëleos Professoris Ordinarii

Elektronische Reproduktion von: Lachrymæ ad tumulum Nobilissimæ quondam, ... Dominæ Dn. Helenæ, Viri Excellentissimi, ... Dn. Georgii Othonis, Græcæ + Orient. Lingg. nec non Poëleos Professoris Ordinarii : ... tamen morte Die 25. Mai M.DC.LXXXIV : Ex hâc mortalitate decessifet, ... amore fusæ à / Salomone Bertholdo, Marpurgensi. - Marpvrgi Cattorvm : Typis Johannis Jodoci Kürsneri, Acad. Typ., [1684]. - 4 ungezählte Seiten ; 4°. - Standort: Universität Marburg, Universitätsbibliothek. - Signatur: VIII B 331 db, 18. - Werktitel: Lachrymae ad tumulum nobilissimae quondam, ... Dominae Dn. Helenae, viri excellentissimi, ... Dn. Georgii Othonis, Graecae + Orient. Lingg. nec non Poëleos Professoris Ordinarii. - Anmerkung: Erscheinungsdatum nach dem Sterbedatum angenommen. - Schlussvignette. - (Hassiaca) Digitalisiert 202

Die allerseeligste Seelen-Befriedigung aus dem 7,8,9. v. des CXVI. Psalms: ...

Elektronische Reproduktion von: Die allerseeligste Seelen-Befriedigung/ Aus dem 7,8,9. v. des CXVI. Psalms. Sey nun wieder zufrieden meine Seele ... Bey der ... Leich-Bestätigung Der weiland ... Frauen Marien-Hedwig Neunesin/ Gebohrnen Ulnerin/ Des ... Ortolphi Nevnesii, SS. Theol. D. .... Ehe-Liebsten. Als dieselbige Den 15. Decembr. des Jahrs 1682. in der Stadt-Kirchen in ihr Ruh-Gewölbgen versetzet wurde/ Daselbsten einfältigst vorgetragen ... / durch Josiam Sebastianum Reinhardi, Diac. Luth. Sen. daselbsten. - Schmalkalden : Druckts Justus-Valentinus Fleischhauer, [1682]. - 104 Seiten ; 4°. - Standort: Universität Marburg, Universitätsbibliothek. - Signatur: VIII B 331 db, 17. - Werktitel: Die allerseeligste Seelen-Befriedigung aus dem 7,8,9. v. des CXVI. Psalms: Sey nun wieder zufrieden meine Seele ... bey der ... Leich-Bestätigung der weiland ... Frauen Marien-Hedwig Neunesin, Gebohrnen Ulnerin, Des ... Ortolphi Neunesii, SS. Theol. D. .... Ehe-Liebsten, als dieselbige den 15. Decembr. des Jahrs 1682. in der Stadt-Kirchen in ihr Ruh-Gewölbgen versetzet wurde, daselbsten einfältigst vorgetragen ... - Werktitel der Teile: Allerglücklichster Wohnungs-Wechsel der weiland ... Fr. Marien Hedwig, gebornen Ulnerin, Des ... Ortolphi Neunesii, ... Ehe-Liebsten ... als Selbige ... beerdiget wurde, in einer Leichen- und Dank-Rede gezeiget. - Anmerkung: Epicedia teilweise auch in lateinischer Sprache. - Enthält: Allerglücklichster Wohnungs-Wechsel/ Der weiland ... Fr. Marien Hedwig/ gebornen Ulnerin/ Des ... Ortolphi Neunesii/ ... Ehe-Liebsten ... als Selbige ... beerdiget wurde/ in einer Leichen- und Dank-Rede gezeiget / von M. Johann. Weissenborn ... - Umlaute mit übergestelltem "e" dargestellt. - Erscheinungsjahr nach dem Sterbejahr im Haupttitel angenommen. - (Hassiaca) Digitalisiert 202

Oratio Parentalis In Memoriam Viri Admodum Reverendi Et Excellentissimi Dn. Guilielmi Van Der Meulen ...

Elektronische Reproduktion von: Oratio Parentalis In Memoriam Viri Admodum Reverendi Et Excellentissimi Dn. Guilielmi Van Der Meulen ... Quem Deus propera sed placida beataque morte Die V. Maji Anni 1694. ex hac vita in meliorem evocavit / dicta a Nicolao Gürtlero. - Hanoviæ : Typis Joh. Matthiæ Stannii, Anno M.DC.XCIV. - 32 Seiten ; 4°. - Standort: Universität Marburg, Universitätsbibliothek. - Signatur: VIII B 331 db, 15. - Bemerkungen: Signaturformel: )a(-)c(3, (d)4. - Bibliographischer Nachweis: Verzeichnis der im deutschen Sprachbereich erschienenen Drucke des 17. Jahrhunderts, 17:750260P. - (Hassiaca) Digitalisiert 202

Vota Pro Felicibus Nuptiis Clarissimi Et Consultissimi Viri, Dn. Johannis Pagenstecheri, J.U.D. + Steinfurtensis Gymnasii Professoris dignissimi, Sponsi Et Lectissimæ Pudicissimaeque Virginis, Annæ Andreanæ Lölving ...

Elektronische Reproduktion von: Vota Pro Felicibus Nuptiis Clarissimi Et Consultissimi Viri, Dn. Johannis Pagenstecheri, J.U.D. + Steinfurtensis Gymnasii Professoris dignissimi, Sponsi Et Lectissimæ Pudicissimaeque Virginis, Annæ Andreanæ Lölving ... Viri, Georgii Andreæ Lölving, filiæ ... : Faćta á Collegis Et Amicis ; Celeb. 19. Novemb. 1604. - Steinfurti : exud. Theoph. Cæsar, [1604]. - 8 ungezählte Seiten ; 4°. - Standort: Universität Marburg, Universitätsbibliothek. - Signatur: VIII B 331 db, 18. - Bemerkungen: Text teilweise auch griechisch, in griechischer Schrift. - Titeleinrahmung (Holzschnitt). - Erscheinungsdatum dem Tag der Feier entnommen. - Umlaute im Text mit übergestelltem e dargestellt. - (Hassiaca) Digitalisiert 202

Eltern von (erwachsenen) Kindern mit geistiger Behinderung. Erfahrungen, Probleme, Bedarfe

Die Ergebnisse der Studie „Zwischen Herkunftsfamilie und dem Leben im ambulant betreuten Wohnen“ werden in diesem Buch erstmalig vollständig präsentiert und diskutiert. Folgende Forschungsfragen standen dabei im Vordergrund: Wie sehen Biographien von Eltern von Kindern mit geistiger Behinderung aus? Wie konstruieren Eltern von (erwachsenen) Kindern mit geistiger Behinderung ihr Elternsein? Vor welchen Herausforderungen stehen Eltern von (erwachsenen) Kindern mit geistiger Behinderung? Das Buch richtet sich an eine breite Leser*innenschaft. Für Wissenschaftler*innen bereichert es den Diskurs über ein oft vernachlässigtes Thema und füllt eine Forschungslücke, indem es die Perspektive der Eltern von erwachsenen Kindern mit geistiger Behinderung in den Mittelpunkt stellt. Pädagogische Fachkräfte finden hier wertvolle Anregungen für die Elternarbeit und eine Reflexionsgrundlage, um ihr berufliches Handeln zu professionalisieren. Für Eltern selbst bietet das Buch Raum zur Identifikation, indem es ihre Lebensgeschichten aufgreift und zeigt, wie wichtig es ist, ihre Stimme wahrzunehmen. Auch Studierende und Auszubildende pädagogischer Fachrichtungen profitieren von den anschaulichen Familienporträts und der Einführung in die Methode der objektiv-hermeneutischen Rekonstruktion. Mit seinen vielschichtigen Perspektiven schafft dieses Buch eine Brücke zwischen Wissenschaft, Praxis und persönlichem Erleben. Es ist für alle gedacht, die den Alltag und die Herausforderungen von Familien mit einem erwachsenen Kind mit geistiger Behinderung verstehen oder mehr darüber erfahren möchten – sei es aus professionellem Interesse oder persönlicher Neugier

Susanne Beck, Der magisch-hymnische Text des Papyrus AMS 23b (pLeiden I 347) und derfalkenköpfige Krokodilgott Horus imi-Schenut, Ägyptologische Abhandlungen 84(Wiesbaden, 2023), VII-XI, 1-322, ISBN 978-3-447-11990

Die hier zu besprechende Publikation bildet die Habilitationsschrift der Autorin, die aus zwei Teilen besteht. Im ersten Teil wird die nach eigener Aussage erste zeitgemäße Edition der ägyptischen Handschrift pAMS 23b (pLeiden I 347) vorgelegt. Der zweite Teil ist im Stil einer kleinen monographischen Abhandlung über den im 9. oberägyptischen Gau beheimateten Gott Horus imi-Schenut gehalten