Funktionelle Aktivierungsmuster des Kleinhirns im Krankheitsbild des essentiellen Tremors

Bis heute ist die Pathophysiologie des Krankheitsbildes des essentiellen Tremors nur unzureichend geklärt. Im Rahmen der von uns durchgeführten Studie gingen wir der Frage nach, ob Aktivierungsdifferenzen im Bereich des Kleinhirns (= Cerebellum) zwischen gesunden und erkrankten Personen detektierbar sind bzw. welche Areale als Auslöser der Erkrankung in Frage kommen. Wir führten eine fMRT-Studie mit 13 ET-erkrankten Personen und 15 Kontrollpersonen durch. Es handelt sich um eine Fall-Kontroll-Studie. Aus Gründen der Standardisierung pausierten alle Teilnehmer*innen die Einnahme von Tremor-unterdrückenden Medikamenten bzw. Substanzen im Rahmen der Studie. Nach ordnungsgemäßer Aufklärung der Teilnehmer*innen über die Studieninhalte erfolgte die Erhebung eines Tremor-Scores (TETRAS) der erkrankten Personen zur Verifizierung der Diagnose sowie zur Quantifizierung der Krankheitsausprägung. Anschließend erfolgten fMRT-Messungen, bei welchen alle Teilnehmer*innen wiederholt dazu aufgefordert wurden, eine visuell-koordinierte Zielbewegung mit dem rechten Arm bzw. der rechten Hand durchzuführen. Die Netzwerkanalysen zeigten das typische Muster einer Hirnaktivierung bei motorischer Aktivität, welche an einen visuellen Stimulus gekoppelt ist. Im Rahmen der Subtraktionsanalysen zeigten sich signifikante cerebelläre Minderaktivierungen seitens der Patient*innen im Bereich der Lobuli III-IV, VI, VII, VIII und in den Bereichen Crus I und Crus II der rechten Seite (ipsilateral der Händigkeit). Im Gegensatz hierzu konnten wir wenige, kleinflächige Mehraktivierungen in den Frontallappen der erkrankten Personen sehen. Ein Vergleich mit vorangegangenen Studien ist aufgrund der geringen Studien- und Fallzahlen sowie unterschiedlichen Studiendesigns nur erschwert möglich. Dennoch werden die von uns dargestellten Ergebnisse durch vorangegangene Studien untermauert. Wir vermuten, dass die genannten minderaktivierten cerebellären Areale maßgeblich am pathophysiologischen Prozess des essentiellen Tremors beteiligt sind

Survival and parasite spread in a spatial host-parasite model with host immunity

We introduce a stochastic model for the invasion of a parasite population in a spatially structured host population, which includes an individual-based adaptive immune response. We will call this the "Spatial Infection Model with Host Immunity" or SIMI for short. In the SIMI, parasites move as independent simple random walks on a graph until they meet a vertex that is inhabited by a host. With a given probability, the host repels the infection, kills the parasite, and adapts its probability to repel the next infection. After a successful infection attempt, both the host and the attacking parasite die, and only the parasite leaves a random number of offspring. We study the SIMI on the integer line and show that parasites have a positive survival probability if and only if the mean offspring are greater than the mean number of needed infection attempts. Furthermore, we study the speed at which the parasites invade the host population. If the probability of a host after repelling an infection, to also repel the next one does not grow fast enough, then parasites propagate across the host population at a linear speed. However, if that probability grows quickly enough, the propagation speed is polynomial with exponent less than 1. Finally, we investigate the SIMI on higher-dimensional graphs with hosts that are either totally immune and never get infected or get infected in the first attempt. We show that the survival probability undergoes a phase transition in the frequency of totally immune hosts

Security analysis of confidential VMs on modern server architectures

Cloud-Computing hat das Datenmanagement und die IT-Praktiken für Organisationen und Einzelpersonen gleichermaßen durch seine unvergleichliche Skalierbarkeit, Flexibilität und Kosteneffizienz transformiert. Es bringt jedoch Datenschutzbedenken mit sich, da die Cloud-Anbieter auf alle verarbeiteten Daten zugreifen können. Trusted Execution Environments (TEEs) sind eine mögliche Lösung für die Datenschutzbedenken. Sie bieten eine neuartige Form der Isolation, die sogar den Infrastrukturbetreiber umfasst. Angriffe von jedweder Software außerhalb der TEE werden durch neue Zugriffsbeschränkungen verhindert und physische Angriffe werden durch Speicherverschlüsselung verhindert. Selbst das Betriebssystem oder der Hypervisor können diese Restriktionen nicht überwinden. Mit Intel SGX, Intel TDX und AMD SEV-SNP bieten beide großen Hersteller von x86 CPUs TEEs auf ihren Server-CPUs an. Diese Doktorarbeit untersucht, inwieweit die aktuelle TEE-Generation ihre Sicherheitsversprechen einhält. Wir beginnen mit einer detaillierten Erklärung, wie SGX, TDX und SEV-SNP ihre Isolationsgarantien umsetzen. Darauf aufbauend zeigen wir, dass der Trend deterministische Speicherverschlüsselung ohne Integrität oder Frische zu verwenden mehrere Schwächen aufweist. Wir zeigen, dass das Überwachen von deterministischen Chiffretexten auf Veränderungen, Informationen über den Klartext preisgibt, und demonstrieren Angriffe auf SEV-SNP. SGX und TDX verhindern eine einfache Ausnutzung solcher Angriffe, indem sie Lese- und Schreibzugriffe von Softwareangreifern auf den Chiffretext unterbinden, während SEV-SNP nur Schreibbeschränkungen implementiert. Als Nächstes stellen wir die Sicherheit solcher Zugriffsrestriktionen infrage, indem wir zeigen, dass ein Angreifer mit kurzzeitigem physischem Zugang zu den Speichermodulen Aliase im Adressraum erzeugen kann, die diese Sicherheitsvorkehrungen umgehen. Wir nutzen dies auf SEV-SNP aus, um den Schreibzugriff für Softwareangreifer erneut zu ermöglichen, was zu einem verheerenden Angriff führt, der es erlaubt Attestierungsberichte zu fälschen und somit sämtliches Vertrauen in SEV-SNP untergräbt. SGX und TDX verhindern solche Angriffe durch eine dedizierte Suche nach solchen Aliasen während des Systemstarts. Abschließend untersuchen wir die Sicherheit von VM-basierten TEEs gegen Single-Stepping-Angriffe, welche eine instruktionsgranulare Beobachtung der Ausführung ermöglichen und bereits in mehreren gravierenden Angriffen auf SGX verwendet wurden. Wir zeigen, dass SEV-SNP ebenfalls anfällig für Single-Stepping ist, und stellen ein Software-Framework bereit, um Single-Stepping auf SEV für zukünftige Forschung zugänglich zu machen. Als Nächstes analysieren wir Intel TDX, dass über eine eingebaute Single-Stepping Gegenmaßnahme verfügt, die aus einer Erkennungsheuristik und einem Präventionsmodus besteht. Wir decken einen Fehler in der Heuristik auf, der die Aktivierung des Präventionsmodus verhindert und damit erneut Single-Stepping auf TDX ermöglicht. Darüber hinaus enthüllen wir einen inhärenten Fehler im Präventionsmodus, der feingranulare Informationen über den Programmablauf verrät.Cloud computing has transformed data management and IT practices for organizations and individuals alike, offering unmatched scalability, flexibility, and cost-efficiency. However, it comes with privacy concerns, as the cloud service providers can access all processed data. Trusted Execution Environments (TEEs) are one potential solution, offering a new form of isolation that even locks out the infrastructure operator. Attacks from any software component outside the TEE are thwarted by novel access restrictions while physical attacks are prevented by memory encryption. Even the operating system or hypervisor cannot overcome these restrictions. With Intel SGX, Intel TDX, and AMD SEV-SNP, both major x86 CPU vendors offer TEEs on their server CPUs. This thesis scrutinizes the extent to which the current TEE generation delivers on their security promises. We start this thesis by describing the isolation mechanisms implemented by SGX, TDX, and SEV-SNP. Building on these insights, we demonstrate that the trend to use deterministic memory encryption without integrity or freshness has several shortcomings. We show that monitoring deterministic ciphertexts for changes allows leaking information about the plaintext, which we exploit on SEV-SNP. SGX and TDX prevent straightforward exploitation by restricting software attackers from reading and writing the ciphertext, while SEV-SNP only restricts writing. Next, we challenge the security of such access restrictions by showing that an attacker with brief physical access to the memory modules can create aliases in the address space that bypass these safeguards. We exploit this on SEV-SNP to re-enable write access for software attackers, culminating in a devastating attack that forges attestation reports, undermining all trust in SEV-SNP. On SGX and TDX, such attacks are mitigated by a dedicated alias check at boot time. Finally, we examine the security of VM-based TEEs against single-stepping attacks, which allow instruction-granular tracing and have led to numerous high-stakes attacks on SGX. We show that SEV-SNP is also vulnerable to single-stepping and provide a software framework enabling easy access to single-stepping on SEV for future research. Next, we analyze the single-stepping security of Intel TDX, which comes with a built-in mitigation comprising a detection heuristic and a prevention mode. We uncover a flaw in the heuristic that stops the activation of the prevention mode, thereby re-enabling single-stepping on TDX. Furthermore, we unveil an inherent flaw in the prevention mode that leaks fine-grained information about the control flow

Molecular pathogenesis in the initiation and progression of colorectal cancer

Fälle von kolorektalem Karzinom (CRC) gehören weltweit zu den dritthäufigsten bösartigen Erkrankungen und sind eine führende Ursache für krebsbedingte Sterblichkeit. CRC wird typischerweise in Vorläuferläsionen wie Adenome, hochgradige Dysplasien oder Karzinome in situ sowie in maligne Formen wie Adenokarzinome eingeteilt, was die progressive Natur der kolorektalen Tumorentwicklung widerspiegelt. Die Inzidenz- und Sterblichkeitsraten zeigen sich auch auf nationaler Ebene, wobei CRC in den Vereinigten Arabischen Emiraten (VAE) die tödlichste Krebsart bei Männern darstellt. Die spezifische Ätiologie von CRC ist weiterhin weitgehend unklar. Forscher sind sich jedoch einig, dass die Hauptursachen für kolorektalen Krebs genetische Veranlagung, Ernährungsgewohnheiten – insbesondere eine Ernährung mit hohem Anteil an verarbeiteten oder roten Fleischsorten –, zugrundeliegende nicht-kanzeröse Erkrankungen wie chronisch entzündliche Darmerkrankungen sowie Lebensstilfaktoren wie Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum, Bewegungsmangel und Fettleibigkeit umfassen. Insbesondere wird angenommen, dass die Fehlregulation des nuklearen Faktors κB (NF-κB) eine hochkomplexe Rolle bei CRC spielt. Der CARD11-BCL10-MALT1-(CBM-)Signalosom-Komplex ist entscheidend für die Aktivierung von NF-κB in Lymphozyten, insbesondere T- und B-Zellen. Das CARD11-Gen ist ein wichtiger Bestandteil dieses Komplexes und wird auch als potenziell an der Entstehung und Entwicklung von CRC beteiligt angesehen. Die genauen Wirkungen von CARD11 bei CRC sind jedoch im Vergleich zu anderen Krebsarten wenig erforscht. Ziel dieser Studie war es daher, aufzuklären, wie eine CARD11-Überexpression die Prognose von CRC verschlechtert. Um die von CARD11 beeinflussten zellulären Signalwege zu identifizieren, wurde eine Transkriptomanalyse an HCT-116- und HT-29-CRC-Zelllinien mit CARD11-Überexpression sowie an mit Leer-Vektor transfizierten Zelllinien durchgeführt. Darüber hinaus wurden Transkriptomdaten von CRC-Patienten mit Adenomen und Karzinomen mit niedriger (CARD11−) bzw. hoher (CARD11+) CARD11-Expression verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass CARD11 eine zentrale Rolle im Fortschreiten von CRC spielt. Eine Absolute GSEA (absGSEA) der HCT-116-Transkriptomdaten ergab, dass die CARD11-Überexpression Zellwachstum und Gewebeumbau fördert und die Immunantwort verstärkt. Schlüsselgene, die mit CARD11 ko-exprimiert wurden, wie EP300, KDM5A, HIF1A, NFKBIZ und DUSP1, wurden als Vermittler dieser Prozesse identifiziert. In der HT-29-Zelllinie aktivierte die CARD11-Überexpression Signalwege, die mit Chemotaxis und Organisation der extrazellulären Matrix (ECM) verbunden sind, erkennbar an IL1RN, MDK, SPP1 und Chemokinen wie CXCL1, CXCL3 und CCL22, die zur invasiveren CRC-Phase beitragen. Bei Patientenproben zeigten Adenom-Patienten eine erhöhte Expression von Genen, die mit dem tumorimmunologischen Mikromilieu verbunden sind, wie IL6ST, Kollagen-Familienmitglieder und Übergangsmarker von CRC wie GLI3 und PIEZO2. Die Transkriptomanalyse zeigte unterschiedliche Expressionsprofile in beiden Zelllinien mit CARD11-Überexpression. Die Analyse ergab, dass in HCT-116 relativ mehr Gene hochreguliert waren als in HT-29, was darauf hindeutet, dass die CARD11-Überexpression in HCT-116 einen stärkeren Effekt hat. Während HT-29 ein stabileres Expressionsmuster beibehielt, zeigte HCT-116 eine signifikante Aktivierung von Immunantwort-Signalwegen bei CARD11+-Adenompatienten. Bei Karzinompatienten wurde ein dramatischer Anstieg der Expression von MAPK8IP2 bei CARD11+-Patienten festgestellt, zusammen mit anderen krebsbezogenen Genen wie EMB, EPHB6 und CPEB4. Für die verschiedenen Stadien der CRC-Erkrankung zeigte der transkriptionale Ko-Regulationsmechanismus unterschiedlich exprimierte Gene (DEGs) in den Adenokarzinom-Kohorten, darunter CEBPZ, MED10 und PAWR. Im Gegensatz dazu waren SIRT6, ARRB1, TADA2A, CTBP1 und CTBP2 in Adenomproben hochreguliert. Die funktionalen Signalwege der Proteinkinase zeigten eine Herunterregulierung von OBSCN, ERN1, ERN2 und CAM2KG in den Adenokarzinom-Kohorten. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass CARD11 ein zentraler Regulator im Fortschreiten des kolorektalen Karzinoms ist und verschiedene Signalwege beeinflusst, die mit Immunmodulation, ECM-Remodelling und Tumorinvasivität verbunden sind. Neben stadienbezogenen Transkriptomprofilen verdeutlichen diese Ergebnisse die unterschiedlichen molekularen Muster zwischen Adenomen und Karzinomen, was zu einem tieferen Verständnis der CRC-Pathogenese beiträgt und den Wert von CARD11 sowohl als Biomarker als auch als potenzielles therapeutisches Ziel unterstreicht.Colorectal cancer (CRC) cases are among the third most common malignancies worldwide and a leading cause of cancer-related mortality. CRC is typically classified into precursor lesions such as adenomas, high-grade dysplasia, or carcinoma in situ, and malignant forms like adenocarcinomas, reflecting the progressive nature of colorectal tumorigenesis.. The incidence and mortality rates are reflected at the national level, with CRC being the deadliest cancer among males in the United Arab Emirates (UAE). The specific etiology of CRC is still largely unclear. However, Researchers generally agree that the primary contributors to colorectal cancer include genetic predisposition, dietary patterns, particularly those high in processed or red meats, and underlying non-cancerous conditions such as inflammatory bowel disease, as well as lifestyle factors like smoking, excessive alcohol consumption, physical inactivity, and obesity.. In particular, dysregulation of the nuclear factor- κB (NF-κB) pathway is thought to play a highly complex role in CRC. The CARD11-BCL10- MALT1 (CBM) signalosome complex is critical for NF-κB activation in lymphocytes, particularly T and B cells. The CARD11 gene is a crucial part of this complex and is also speculated to be involved in CRC onset and development. However, the specific CARD11 effects in CRC are poorly researched compared to other cancers. Thus, this study aimed to elucidate how CARD11 overexpression exacerbates the prognosis of CRC. To identify the cellular pathways influenced by CARD11, transcriptomic analysis was carried out on CARD11– overexpressed HCT-116 and HT-29 CRC cell lines alongside empty vector- transfected cell lines. Furthermore, transcriptomic data was compared from adenoma and carcinoma CRC patients with low- CARD11 (CARD11-) and high- CARD11 (CARD11+) expression. The results indicated that CARD11 plays a key role in CRC progression. Absolute GSEA (absGSEA) on HCT-116 transcriptomics data revealed that CARD11 overexpression promotes cell growth and tissue remodeling and enhances immune response. Key genes co- expressed with CARD11, such as EP300, KDM5A, HIF1A, NFKBIZ, and DUSP1, were identified as mediators of these processes. In the HT-29 cell line, CARD11 overexpression activated pathways involved in chemotaxis and extracellular matrix (ECM) organization, marked by IL1RN, MDK, SPP1, and chemokines like CXCL1, CXCL3, and CCL22, which were shown to contribute to the more invasive stage of CRC. In patient samples, adenoma patients exhibited increased expression of genes associated with the tumor immune microenvironment, such as IL6ST, collagen family members, and CRC transition markers like GLI3 and PIEZO2 Transcriptomics analysis indicated distinct expression profiles in both cell lines with CARD11 overexpression. The analysis showed there were relatively more genes upregulated in HCT-116 compared to the HT-29 cell line, indicating that CARD11 overexpression has a more pronounced effect on the HCT-116. While HT-29 maintained a more stable expression pattern, HCT-116 showed significant activation of pathways related to immune responses.in CARD11+ adenoma patients. Carcinoma patients showed a dramatic increase in the expression of MAPK8IP2 in CARD11+ carcinoma patients alongside other cancer-related genes, including EMB, EPHB6, and CPEB4. For the various stages of CRC study, the transcriptional co-regulatory mechanisms pathway exhibited differentially expressed genes (DEGs) in the adenocarcinoma cohorts. These included CEBPZ, MED10, and PAWR. In contrast, SIRT6, ARRB1, TADA2A, CTBP1, and CTBP2 were upregulated genes in adenoma samples. The protein kinase functional pathways exhibited downregulation of OBSCN, ERN1, ERN2, and CAM2KG genes in the adenocarcinoma cohorts. In conclusion, this study reveals CARD11 as a key regulator in colorectal cancer progression, influencing diverse pathways tied to immune modulation, ECM remodeling, and tumor invasiveness. Besides stage-specific transcriptomic profiling, these findings highlight distinct molecular patterns between adenoma and carcinoma, providing a deeper understanding of CRC pathogenesis and affirming the value of CARD11 as both a biomarker and a potential therapeutic target

Multidrug resistance, population structure, and epidemiology of Mycobacterium tuberculosis complex strains from West Africa

Tuberkulose (TB) ist nach wie vor eine globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit, von der Millionen von Menschen betroffen sind und die eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme weltweit darstellt. Die Erreger der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis Komplex (MTBK) Stämme, stehen in einem komplexen Zusammenspiel von Faktoren, die ihre Übertragung, ihre Evolution und das Auftreten medikamentenresistente Stämme beeinflussen. Trotz lobenswerter Fortschritte bei der Tuberkulosebekämpfung hat die anhaltende Bedrohung durch mehrfach medikamentenresistente Tuberkulose (multidrug resistant tuberculosis, MDR-TB), die durch eine Resistenz sowohl gegen Isoniazid (INH) als auch gegen Rifampicin (RIF) gekennzeichnet ist, die Behandlungsprotokolle erheblich erschwert. Jüngste Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sprechen sich für eine neue, rein orale 6-Monats-Therapie zur Behandlung von MDR-TB aus. Es sind jedoch Bedenken angesichts der Entwicklung von Resistenzen gegen Fluorchinolone (FQs) und Bedaquilin (BDQ) aufgekommen, die die Wirksamkeit des Regimes gefährden könnten. Dokumentierte Ausbrüche von MTBK-Stämmen, insbesondere von MDR-Stämmen, unterstreichen die Dringlichkeit der Überwachung der Übertragung von MTBK-Stämmen, da dies Auswirkungen auf die Diagnostik und Behandlungsstrategien in den betroffenen Regionen haben kann. Bestimmte Stämme innerhalb der MTBK-Linien können einzigartige Eigenschaften aufweisen, wie z.B. unterschiedliche minimale Hemmkonzentrationen (minimum inhibitory concentration, MIC) oder eine inhärente Resistenz gegen bestimmte Medikamente. Das Verständnis der in einem Land zirkulierenden MTBK-Stämme, ihrer Resistenzprofile und ihrer Entwicklungsdynamik ist für ein wirksames TB-Management unerlässlich. Um diese Wissenslücken zu schließen, strebt diese Arbeit danach, die facettenreiche Landschaft der TB aus epidemiologischer, molekularer und klinischer Sicht zu untersuchen. Die Forschung zielt darauf ab, die genomischen Feinheiten von MTBK-Stämmen zu entschlüsseln, indem die Übertragungsdynamik von Rifampicin-resistenter (RR)/MDR-TB in Sierra Leone analysiert wird und die Übertragungsdynamik sowie die Arzneimittelresistenzmuster der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon untersuchtwerden. Durch die Aufklärung dieser Aspekte soll diese Arbeit zu einer verbesserten Diagnostik und wirksameren Behandlungsstrategien beitragen und letztlich die globale Mission zur Ausrottung der TB unterstützen. In der Studie über RR/MDR-TB in Sierra Leone ergab die Ganzgenomsequenzierung (whole genome sequencing, WGS) ein hohes Maß an Medikamentenresistenz, wobei einer von vier Stämmen gegen alle Erstlinien-Anti-TB-Medikamente resistent war. Während keine FQ-Resistenz festgestellt wurde, wiesen fünf Stämme aufgrund von Mutationen im Rv0678-Gen eine Resistenz gegen BDQ/Clofazimin (CFZ) auf. Die Studie deckte auch eine größere Vielfalt an Resistenzmutationen gegen Medikamente auf, einschließlich grenzwertiger INH- und RIF-Resistenzmutationen, die möglicherweise die Behandlungsmöglichkeiten beeinflussen. Die hohe Cluster-Rate von über 40% deutet auf eine anhaltende Übertragung von RR/MDR-TB-Stämmen hin und trägt zur Belastung durch RR/MDR-TB im Land bei. Die Analyse der 238 MTBK-Stämme ergab eine hohe Diversität der Stämme in Sierra Leone. In Sierra Leone wurde das Vorkommen von sechs Hauptlinien (L) von MTBK-Stämmen (L1= 4%, L2= 9%, L3= 0,8%, L4= 62%, L5= 2,9% und L6= 21%) festgestellt. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) Stämme machen 56% aus, während Mycobacterium africanum (Maf) Stämme der Linie 6 21% der MDR-MTBK-Stämme ausmachen, was auf einen langristigen Ausbruch mit spezifischen Zweigen hindeutet, die Resistenz gegen mehrere Medikamente, einschließlich BDQ/CFZ, aufweisen. Trotz der hohen Diversität sind die Stämme bestimmter Unterlinien 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T und 2.2.1 Beijing Ancestral 3 und 6.3.3 West Africa 2 in die laufende MDR-Übertragung involviert. Die globale Populationsstruktur und die Phylogeographie der Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon wurden ebenfalls mittels WGS untersucht. Die Stämme wurden in acht verschiedene Gruppen eingeteilt, wobei die Stämme aus 24 Ländern in Afrika, Asien, Australien und Europa stammen. Ein Viertel der Stämme wurde als Übertragungsstämme identifiziert. Die Stämme von zwei Gruppen, C.5 und C.8, wiesen hohe Clusterungs raten auf, was auf ein höheres Übertragungspotenzial hindeutet. Es wurde auch Medikamentenresistenz beobachtet, wobei über 10% der Stämme als MDR eingestuft wurden. Mit Ausnahme von zwei Stämmen, die eine Resistenz aufwiesen, blieben die Stämme gegenüber BDQ/CFZ empfindlich. Insgesamt tragen diese Ergebnisse zu einem umfassenden Verständnis der Übertragungsdynamik und der Medikamentenresistenzmuster von MTBK-Stämmen in Sierra Leone und der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon bei. Die Gruppen von Stämmen, die definiert wurden, Cluster und die globale Verteilung unterstreichen die Rolle der Migration bei der Verbreitung dieser Stämme vor Ort und über Afrika hinaus. Die aus dieser Untersuchung gewonnenen Erkenntnisse können die Tuberkuloseüberwachung und -bekämpfung sowohl in Sierra Leone und Westafrika als auch in anderen Teilen der Welt, in denen Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon identifiziert wurden, beeinflussen und verbessern.Tuberculosis (TB) remains a global public health challenge, impacting millions of individuals and placing a substantial burden on healthcare systems worldwide. The causative agents of TB, Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) strains, engage in a complex interplay of factors that influence its transmission, evolution, and the emergence of drug-resistant strains. Despite commendable progress in TB control efforts, the persistent threat of multidrug-resistant TB(MDR-TB), characterized by resistance to both isoniazid (INH) and rifampicin (RIF), has significantly complicated treatment protocols. Recent recommendations by the World Health Organization (WHO) advocate for a new all-oral 6-month regimen to address MDR-TB. However, concerns arise with the development of resistance to fluoroquinolones (FQs) and bedaquiline (BDQ), potentially jeopardizing the regimen's efficacy. Documented outbreaks of MTBC strains, particularly of MDR strains, underscore the urgency of monitoring the transmission of MTBC strains, as it can impact diagnostics and treatment strategies in affected regions. Specific strains within MTBC lineages may exhibit unique traits, such as varying minimum inhibitory concentrations (MIC) or inherent resistance to specific drugs. Understanding the circulating MTBC strains in a country, their drug resistance profiles, and their evolutionary dynamics is imperative for effective TB management. To close these knowledge gaps, this thesis seeks to explore the multifaceted landscape of TB through epidemiological, molecular, and clinical perspectives. The research aims to unravel the genomic intricacies of MTBC strains, by investigating the transmission dynamics of rifampicin-resistant (RR)/MDR-TB in Sierra Leone and exploring the transmission dynamics and drug resistance patterns of the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. By shedding light on these aspects, this thesis seeks to contribute to enhanced diagnostics and more effective treatment strategies and ultimately support the global mission to eradicate TB. In the study on RR/MDR-TB in Sierra Leone, whole genome sequencing (WGS) revealed high levels of drug resistance, with one in four strains being resistant to all first-line anti-TB drugs. While no FQ resistance was detected, five strains exhibited resistance to BDQ/clofazimine (CFZ) due to mutations in the Rv0678 gene. The study also revealed a greater diversity of drug resistance mutations, including borderline INH and RIF resistance mutations, which can potentially influence treatment options. The high cluster rate of over 40% indicated ongoing transmission of RR/MDR-TB strains, contributing to the burden of RR/MDR-TB in the country. Analysis of the 238 MTBC strains revealed a high diversity of strains in Sierra Leone. The presence of six major lineages (L) of MTBC strains (L1= 4%, L2 = 9%, L3= 0.8%, L4= 62%, L5= 2.9% and L6= 21%) were identified in Sierra Leone. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains constitute 56%, while Mycobacterium africanum (Maf) L6 strains, account for 21% of MDR MTBC strains, which suggest a longitudinal outbreak with specific branches exhibiting resistance to multiple drugs, including BDQ/CFZ. Despite the high diversity, strains of certain sublineages 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T and 2.2.1 Beijing Ancestral 3 and 6.3.3 West Africa 2 were implicated in the ongoing MDR transmissions. The global population structure and phylogeography of strains of the Cameroon sublineage were also investigated using WGS. The strains were classified into eight distinct clades, with strains originating from 24 countries across Africa, Asia, Australia, and Europe. A fourth of the strains were identified as transmission strains. The strains of two clades, C.5 and C.8, exhibited high clustering rates, indicating higher transmission potential. Drug resistance was also observed, with over 10% of the strains classified as MDR. The strains remained susceptible to BDQ/CFZ, except for two strains displaying resistance. Overall, these findings contribute to a comprehensive understanding of the transmission dynamics and drug resistance patterns of MTBC strains in Sierra Leone and the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. The clades of strains that were defined, clusters, and global distribution emphasize the role of migration in the spread of these strains locally and beyond Africa. The insights gained from this research can inform and improve TB surveillance and control measures, both within Sierra Leone, West Africa, and in other parts of the world where the Cameroon sublineage strains have been identified