In Vitro Cytostatic Effect on Tumor Cells by Carborane-Based Dual Cyclooxygenase-2 and 5-Lipoxygenase Inhibitors

The selective inhibition of enzymes that catalyze the conversion of arachidonic acid to inflammatory eicosanoids represents a promising approach for cancer therapy. This study, therefore, focuses on the incorporation of metabolically stable, sterically demanding, and hydrophobic carboranes into existing dual cycloxygenase-2 (COX-2)/5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors that are key enzymes in the biosynthesis of eicosanoids. Here, the first carborane-containing dual COX-2/5-LO inhibitors derived from RWJ-63556 are presented. The replacement of the fluorophenyl moiety by meta- or para-carborane resulted in five carborane-containing derivatives 3, 6, 9, 13, and 17 that show high inhibitory activities toward COX-2 and 5-LO in vitro. Cell viability studies on the A375 melanoma cell line revealed that meta-carborane derivative 3 shows higher anticancer activity compared to RWJ-63556 based on accumulation of lipid droplets in the cells due to blockage of the COX-2 and 5-LO pathways, indicating a promising approach for the design of potent dual COX-2/5-LO inhibitors

The finitude of life - How mortality salience affects consumer behavior: A review

The influence of mortality salience (MS) on consumer behavior has been well-established over the last 25 years. However, research findings have provided divergent insights with regard to the direction of its outcomes. This article provides a systematic review of the extant research stream thereby revealing how the differences are primarily due to the conceptualization and operationalization of MS. Based on a conceptual revision of MS, we suggest an extended definition of the concept. An extensive overview of empirical findings, together with a holistic presentation of influential factors, offers a foundation for further MS studies conducted in a consumer behavior context, concluding with an extensive research agenda

Forschen Lehren Heilen

Verfall ist allem Lebendigen eigen: lebendig zu sein bedeutet also fortwährend nach Heilung zu streben, denn Gesundheit ist kein Zustand, schon gar keine Norm, sondern ein Prozess – der erfolgreiche Balanceakt des Lebens. Deshalb ist das Bedürfnis nach Heilung universal, keineswegs mechanisch oder rein körperlich und beschäftigt uns auch im Zustand vermeintlicher Gesundheit. Heilung besitzt demnach so viele Facetten, wie es Ungleichgewichte und Störungen gibt, in die ein lebendiges Wesen geraten kann. Mit diesem gewohnt weiten und die Disziplinen verbindenden Begriff, möchte das studium universale der Universität Leipzig sich im Sommersemester 2019 einem Schwerpunkt der eigenen Forschung widmen, der Medizin und damit dem Streben nach dem Erhalt menschlichen Lebens. Wir laden Sie ein, mit uns die neuesten Errungenschaften des medizinischen Fortschrittes zu entdecken und über die Grenzen des medizinisch-ethisch und -technisch möglichen zu sprechen. Kritisch wollen wir mit Ihnen das profitable Geschäft um Gesundheit und unhaltbare Heilsversprechen diskutieren, jedoch mindestens genauso kritisch möchten wir die institutionellen Paradigmen und ökonomischen Schranken hinterfragen, welche vielerorts wirklichen medizinischen Fortschritt und Gerechtigkeit verhindern. Heilung ist, besonders in der heutigen Zeit, eine gesamtgesellschaftliche, ja globale Aufgabe. Wir laden Sie ein, daran teilzuhaben

The enzymatic regulation of CCL2 in murine brain after ischemic stroke

Stroke continues to be a relevant subject in modern medicine. In order to find new therapeutic targets for pharmacological treatments, it is essential that the pathophysiology of stroke is clarified. Ischemia results in necrosis and neuroinflammation including release of inflammatory mediators. Among the inflammatory mediators is the chemokine CCL2 (cc chemokine ligand 2). The enzymatic regulation of CCL2 is catalyzed by glutaminyl cyclase (QC), specifically its isoform (isoQC), and dipeptidylpeptidase 4 (DP4). QC/isoQC stabilize and increase biological activity, while DP4 catalyzes proteolytic degradation and decreases biological activity. This thesis has investigated the putative regulatory enzymes of CCL2 in mouse brain 72 hours after ischemic stroke by immunohistochemical labeling. The hypothesis assumed that a lack of stabilizing enzymes (QC/isoQC) would result in a lack of potent CCL2 and therefore smaller infarct size as well as an attenuated immune response. On the other hand, a lack of DP4 and consequential increase of potent CCL2 would result in larger infarct size as well as enhanced immune response. The immune response was assessed based on the quantity and signal intensity of microglia, astrocytes, and infiltrating immune cells. Ischemia lasting thirty minutes was induced using the model of filamentous middle cerebral artery occlusion (fMCAO). To investigate CCL2 distribution in stroke in regard to regulatory enzymes, different KO animals were compared: wt (wild type), CCL2 KO, QC KO, isoQC KO and DP4 KO mice. The murine brain tissue was investigated via immunohistochemical labeling with specific antibodies and digital analysis. In short, results revealed no significant differences between wt mice and the KO mice regarding infarct size, CCL2 quantity, astrocytes and infiltrating immune cells. However, QC KO mice and DP4 KO mice presented significantly fewer reactive microglia in ischemic tissue compared to wt mice. Labeling of QC and DP4 itself revealed altered expression in ischemic tissue as well. QC-positive cells were significantly higher more numerous in ischemic compared to non-ischemic tissue. Intensity of DP4 staining was significantly lower in ischemic compared to non-ischemic tissue. In conclusion, while CCL2 is an important part of the inflammatory response, in this model of stroke, infarct size and immune response does not appear to be influenced by CCL2 or its distribution. At present, the data suggest that infarct size remains dependent on collateral blood supply and the duration of the occlusion. However, there are new hints of DP4 and QC involvement in pathophysiology of stroke. Considering that pharmacological DP4 and QC inhibition is already either established or currently explored, these enzymes should be further investigated in the future, as they offer a possible new approach of stroke treatment.:List of Abbreviations List of Figures List of Tables 1 Introduction 1.1 Stroke and neuroinflammation 1.2 CCL2 and enzymatic regulation . 1.2.1 Glutaminyl cyclases 1.2.2 Dipeptidyl peptidase 4 1.3 Glial cells and peripheral immune cells 1.3.1 Microglia 1.3.2 Astrocytes 1.3.3 Peripheral immune cells 1.4 Aim of this work 2 Methods and Materials 2.1 Animals 2.2 Generation and characterization of KO mouse lines 2.3 Surgery for fMCAO 2.4 Tissue preparation 2.5 Immunohistochemical labeling 2.6 Triple immunofluorescent labeling procedures 2.7 Devices 2.8 Microscopy 2.9 Methods of Analysis 2.9.1 Bright Field Microscopy 2.9.2 Fluorescence Microscopy 2.10 Statistical analysis 3 Results 3.1 Infarct size and volume 3.2 CCL2 distribution in case of enzyme deficit 3.3 QC immunoreactivity in ischemia 3.4 Ischemia and isoQC immunoreactivity 3.5 Effects of ischemia on DP4 immunoreactivity 3.6 NFL expression in ischemic brain tissue 3.7 Effects of enzyme deficiency on microglia cells 3.8 Effects of enzyme deficiency on astrocytes 3.9 Effects of CCL2 on the migration of MHC-II+ cells 4 Discussion 4.1 Experimental considerations 4.1.1 The method of immunohistochemistry 4.1.2 Translation from animal model to humans 4.1.3 Types of ischemic stroke in rodents 4.2 Debate on the role of CCL2 in stroke 4.3 Infarct size and neuron loss 4.4 CCL2-modulating enzymes in stroke 4.4.1 QC/ isoQC may be involved in stroke 4.4.2 DP4 might facilitate a proinflammatory environment 4.5 Immune response after ischemia 4.5.1 Microglia response in ischemia may be dependent on enzyme expression 4.5.2 Reactive astrocytosis in stroke 4.5.3 MHC-II+ cells are not solely dependent on CCL2 4.6 Conclusion 5 Summary References Declaration of originality Curriculum vitae AcknowledgementsSchlaganfall ist ein relevantes Thema in der modernen Medizin. Um neue therapeutische für pharmakologische Behandlungen zu finden, ist es essenziell die Pathophysiologie des Schlaganfalls zu untersuchen. Die Ischämie führt zu Nekrose und Neuroinflammation, die wiederum die Freisetzung entzündlicher Mediatoren nach sich zieht. Hierzu zählt das Chemokin CCL2 (CC Chemokin Ligand 2). Die enzymatische Regulation von CCL2 wird durch die Glutaminylzyklase (QC), insbesondere deren Isoform (isoQC), sowie die Dipeptidylpeptidase 4 (DP4) katalysiert. QC/isoQC stabilisieren das Chemokin und erhöhen die biologische Aktivität, während DP4 den proteolytischen Abbau katalysiert und die biologische Aktivität verringert. Diese Dissertation hat die mutmaßlichen regulatorischen Enzyme von CCL2 im Mausgehirn 72 Stunden nach einem ischämischen Schlaganfall mittels immunhistochemischer Markierung untersucht. Die Hypothese ging davon aus, dass ein Mangel an stabilisierenden Enzymen (QC/isoQC) zu einer Verminderung von wirksamem CCL2 und daher zu einem kleineren Infarkt sowie einer abgeschwächten Immunantwort führt. Dem gegenüber vermuteten wir, dass ein Mangel an DP4 und die daraus resultierende Erhöhung an wirksamem CCL2 zu einem größeren Infarkt sowie einer verstärkten Immunantwort führen würde. Die Immunantwort wurde anhand der Menge und Signalintensität von Mikroglia, Astrozyten und infiltrierenden Immunzellen analysiert. Eine Ischämie des Versorgungsgebietes der A. cerebri media wurde über einen vorübergehenden Verschluss über 30 Minuten mittels Filament-Modell (fMCAO) induziert. Zur Untersuchung der Verteilung von CCL2 im Schlaganfall im Hinblick auf regulatorische Enzyme wurden verschiedene Knockout-Tiermodelle verglichen: Wildtyp (wt), CCL2 KO, QC KO, isoQC KO und DP4 KO Mäuse. Das murine Hirngewebe wurde durch immunhistochemische Markierung mit spezifischen Antikörpern und digitaler Analyse untersucht. Kurz gesagt zeigten die Ergebnisse keine signifikanten Unterschiede zwischen wt- und KO-Mäusen bezüglich Infarktgröße, CCL2-Menge, Astrozyten und infiltrierenden Immunzellen. Allerdings zeigten QC KO- und DP4 KO-Mäuse signifikant weniger reaktive Mikroglia im ischämischen Gewebe im Vergleich zu wt-Mäusen. Die Markierung von QC und DP4 selbst zeigte ebenfalls eine veränderte Expression im ischämischen Gewebe. QC-positive Zellen waren im ischämischen Gewebe signifikant zahlreicher als im nicht-ischämischen Gewebe. Die Intensität der DP4-Färbung war im ischämischen Gewebe signifikant geringer als im nicht-ischämischen Gewebe. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CCL2 zwar ein wichtiger Bestandteil der Entzündungsreaktion ist, in diesem Schlaganfallmodell jedoch weder die Infarktgröße noch die Immunantwort maßgeblich beeinflusst. Derzeit deuten Daten darauf hin, dass die Infarktgröße weiterhin von der Kollateralversorgung und der Dauer des Verschlusses abhängt. Es gibt jedoch neue Hinweise auf eine Beteiligung von DP4 und QC an der Pathophysiologie des Schlaganfalls. Da eine pharmakologische Hemmung von DP4 und QC bereits etabliert oder derzeit erforscht wird, sollten diese Enzyme in Zukunft weiter untersucht werden, da sie einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung des Schlaganfalls darstellen.:List of Abbreviations List of Figures List of Tables 1 Introduction 1.1 Stroke and neuroinflammation 1.2 CCL2 and enzymatic regulation . 1.2.1 Glutaminyl cyclases 1.2.2 Dipeptidyl peptidase 4 1.3 Glial cells and peripheral immune cells 1.3.1 Microglia 1.3.2 Astrocytes 1.3.3 Peripheral immune cells 1.4 Aim of this work 2 Methods and Materials 2.1 Animals 2.2 Generation and characterization of KO mouse lines 2.3 Surgery for fMCAO 2.4 Tissue preparation 2.5 Immunohistochemical labeling 2.6 Triple immunofluorescent labeling procedures 2.7 Devices 2.8 Microscopy 2.9 Methods of Analysis 2.9.1 Bright Field Microscopy 2.9.2 Fluorescence Microscopy 2.10 Statistical analysis 3 Results 3.1 Infarct size and volume 3.2 CCL2 distribution in case of enzyme deficit 3.3 QC immunoreactivity in ischemia 3.4 Ischemia and isoQC immunoreactivity 3.5 Effects of ischemia on DP4 immunoreactivity 3.6 NFL expression in ischemic brain tissue 3.7 Effects of enzyme deficiency on microglia cells 3.8 Effects of enzyme deficiency on astrocytes 3.9 Effects of CCL2 on the migration of MHC-II+ cells 4 Discussion 4.1 Experimental considerations 4.1.1 The method of immunohistochemistry 4.1.2 Translation from animal model to humans 4.1.3 Types of ischemic stroke in rodents 4.2 Debate on the role of CCL2 in stroke 4.3 Infarct size and neuron loss 4.4 CCL2-modulating enzymes in stroke 4.4.1 QC/ isoQC may be involved in stroke 4.4.2 DP4 might facilitate a proinflammatory environment 4.5 Immune response after ischemia 4.5.1 Microglia response in ischemia may be dependent on enzyme expression 4.5.2 Reactive astrocytosis in stroke 4.5.3 MHC-II+ cells are not solely dependent on CCL2 4.6 Conclusion 5 Summary References Declaration of originality Curriculum vitae Acknowledgement

Impact of Social Isolation on Grey Matter Structure and Cognitive Functions

Dementia is a major public health concern and will become an even more pressing issue due to the forthcoming global demographic developments. The severe limitations of available treatment options render preventative measures pivotal to any endeavour aiming to reduce the burden of this disease. Social isolation has been linked to manifold adverse health outcomes including cognitive decline and dementia and thus is a key public health concern. Still, high-quality neuroimaging studies of this potential risk factor of dementia in large longitudinal datasets are lacking and existing studies did not distinguish between- and within participant effects and often did not offer reliable measures and clear conceptualisation of social isolation. Therefore, we investigated the associations of social isolation with grey matter structure and cognitive functions in this pre-registered longitudinal analysis of a large cognitively healthy sample of 1992 participants (50–82years old, 921women, 1409 participants at follow-up). To measure social isolation, we employed the Lubben Social Network Scale, a validated tool whose items are well suited to assess this aspect of participants’ social life. We employed rigorously quality controlled FreeSurfer segmentations leveraging the longitudinal structure of the data on advanced high-resolution T1-MRIs at 3 Tesla and thorough neuropsychological testing to accurately measure our outcomes of interest. For our statistical analyses, we combined linear mixed effects models and structural equation modelling and provided frequentist as well as Bayesian measures of significance. In accordance with our pre-specified hypotheses, we showed a significant association of smaller hippocampal volumes with stronger baseline social isolation and increases in social isolation over the course of around six years. Both predictors had an effect size per point on the Lubben Social Network Scale comparable to a 2.5 month difference in baseline age. Perspicuously put, assuming ceteris paribus, the difference between having 1 or 3–4 close and supportive friends is comparable to a 1-year difference in hippocampal ageing. Furthermore, we found significant associations of stronger baseline social isolation with lower executive functions, memory, and processing speed. For increases in social isolation, confidence intervals were wider but effect sizes, except for executive functions, were similar in magnitude to that of baseline social isolation. This observed within-participant effect is of particular relevance as it implies social isolation to indeed be a modifiable risk factor of cognitive decline and thus a promising target for public health strategies. In multiple sensitivity analyses, we showed the robustness of our findings. Neither applying less or stricter exclusion criteria, only including participants with two timepoints, nor controlling for the impact of the ongoing pandemic changed our results substantially. Likewise, analyses only including participants with two timepoints and using standard mean and within scores, using a hypertension cut-off of 140 mmHg, additionally controlling for physical activity or for sleep quality, and standardizing cognitive functions using the baseline mean rather than the grand mean confirmed the regression coefficients of our models in terms of direction and size. Moreover, we found clusters of decreased cortical thickness in the cuneus, precuneus, precentral, posterior cingulate, supramarginal, and middle frontal gyrus associated with social isolation cross-sectionally or longitudinally. Mediation analysis in smaller sample sizes testing potential effects of social isolation through lowering adverse effects of stress revealed no significant effects. Likewise, analogous analyses of the mediating role of hippocampal volume in the link between social isolation and cognitive functions did not yield significant results. We did not find statistical evidence indicating social isolation to be a causal risk factor. Yet, from a theoretical point of view, the reliable detection of an adverse effect in a cognitively healthy sample, is hardly compatible with the competing hypothesis of reverse causality underlying this association. In sum, this large-scale population neuroimaging analysis adds robust support to the view that social isolation is associated with accelerated brain ageing and cognitive decline in non-demented adults in mid- to late-life. Our findings imply that social contact protects from detrimental processes and thereby preserves brain structure and function. By identifying both adverse between- and within-participant effects of social isolation, we clarified that social isolation is not an immutable character trait but a potential target for preventive interventions. Henceforth, targeting social isolation through tailored strategies might contribute to maintaining brain health into old age. Whether a public health strategy directed at individuals or the population as a whole is more appropriate to pursue this end is subject to ongoing investigations. Throughout this project, we have adhered to open science practices like thorough preregistration, preprinting, open source coding and open access publishing to increase the transparency, accessibility and reproducibility of our study. Moreover, we incorporated the method of reflexivity, commonly practiced in qualitative research, to further strengthen the rigour and transparency of our work

Die Inkorporation von Antinfektiva in peripher inserierte zentrale Kathetersysteme führt nicht zu einer Reduktion der Infektionsrate bei Neugeborenen

Peripher inserierte zentralvenöse Kathetersysteme (PICC) werden bei Neu- und Frühgeborenen zur Verabreichung von Medikamenten, Blutprodukten, Infusionen und parenteraler Ernährung eingesetzt. Von Vorteil gegenüber periphervenösen Zugängen sind die längere Liegedauer und die Möglichkeit, hyperosmolare Lösungen zu verabreichen. Zum Ziel der Infektionsreduktion stehen antinfektiv inkorporierte Katheter zur Verfügung (A-PICC), welche mit Rifampicin und Miconazol versehen sind. In vorangegangenen Studien konnte keine Infektionsreduktion durch A-PICC festgestellt werden; einzig eine Studie beschreibt eine Reduktion bakteriologischer Komplikationen. Eine Empfehlung zur Verwendung dieser antinfektiv imprägnierten Katheter bei Neu- und Frühgeborenen besteht bislang nicht. Die vorliegende Arbeit sollte überprüfen, inwiefern A-PICC verglichen mit unbeschichteten Standardkathetern (S-PICC) eine niedrigere Infektionsrate bei Neu- und Frühgeborenen bewirken. In einer monozentrischen, retrospektiven Studie der Abteilung für Neonatologie des Universitätsklinikums Leipzig wurden mittels Daten der elektronischen Patientenakte Neonaten, die antinfektiv imprägnierte A-PICC erhielten, den mit Standardkathetern (S-PICC) versorgten gegenübergestellt. Der Betrachtungszeitraum erstreckte sich von August 2014 bis Mai 2020. Als relevante Komplikation von zentralvenösen Zugängen stellten Catheter-related bloodstream infections (CRBSI) das primäre Analyseziel dar. Die hier verwendete Definition von CRBSI setzte sich aus klinischen Parametern, Laborwerten und der Erwähnung einer Infektion in der elektronischen Patientenakte durch ärztliches oder Pflegepersonal zusammen. Darüber hinaus erfasst wurden Daten zu Katheterliegedauer, Insertionsstellen und Beatmung sowie der maximale Wert des C-reaktiven Proteins (CRP) während des Katheterliegezeitraums und die Verwendung von Antibiotika. Insgesamt wurden 223 PICC in die Studie eingeschlossen. Hinsichtlich der Infektionsrate bestand zwischen A-PICC (18,9%) und S-PICC (12,5%) kein signifikanter Unterschied (p = 0,257) – tatsächlich lagen tendenziell sogar mehr Infektionen in der Gruppe der A-PICC vor mit einer Number-Needed-to-Harm von 15,58. Die Beschichtungsgruppen unterschieden sich jedoch nicht in Bezug auf die Dauer bis zum Auftreten der Infektion (p = 0,3). Die Zusammensetzungen der Vergleichsgruppen betreffend fiel jedoch eine längere Liegedauer der Katheter in der Gruppe der A-PICC auf (Median 372 h vs. 219 h, p = 0,004), was ein erhöhtes Risiko für Late onset Sepsis und CRBSI darstellt. Zudem wiesen die Neonaten mit A-PICC ein geringeres Gestationsalter (Median 27 wks 4/7 vs. 30 wks 3/7, p=0,001) sowie ein geringeres Gewicht bei Katheteranlage auf (0,90 vs. 1,35, p < 0.001). Zwischen den Beschichtungsgruppen bestand kein signifikanter Unterschied betreffend den maximalen CRP-Wert, die Insertionsstellen oder die Verwendung von Antibiotika. Zusammenfassend konnte in Übereinstimmung mit der bisherigen Literatur auf Basis dieser Analyse keine Infektionsreduktion durch antinfektiv mit Miconazol und Rifampicin inkorporierte PICC bei Früh- und Neugeborenen festgestellt werden.:Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einführung 1.1 Zentralvenöse Zugangswege 1.1.1 Historischer Rückblick 1.1.2 Wesen und Arten zentralvenöser Zugangswege 1.1.3 Zentrale Venenkatheter 1.1.4 Nabelvenenkatheter 1.1.5 Peripher inserierte zentrale Kathetersysteme 1.2 Infektionsdefinitionen 1.2.1 Catheter-related blood stream infection 1.2.2 Neugeborenensepsis 1.2.3 Katheterkolonisierung 1.3 Strategien zur Vermeidung von Katheterinfektionen 1.3.1 Antimikrobielle Verbände 1.3.2 Bionector und Desinfektionskappen 1.3.3 Antiseptische und antimikrobielle Imprägnierung 1.3.3.1 Silberionen 1.3.3.2 Antibiotika / Antimykotika 1.3.4 Sonstiges 1.3.4.1 Antibiotischer Lock 1.3.4.2 Verbands- oder Katheterwechsel 1.4 Zielsetzung für die Promotionsarbeit 2 Publikation 3 Zusammenfassung 4 Literaturverzeichnis Anlagen Spezifizierung des eigenen Beitrags bei geteilter Erstautorenschaft Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Publikationen Danksagun

Resilienter Wiederaufbau nach Naturkatastrophen?: Hochwasserereignisse in Sachsen und Ableitungen für die Siedlungsentwicklung

Die vorliegende KOMKIS Analyse widmet sich dem Thema von Hochwasserereignissen im Freistaat Sachsen sowie diesbezüglichen Ableitungen für die Siedlungsentwicklung. Sie untersucht, aufbauend auf der ökonomischen Theorie zum Hochwasserschutz (externe Effekte, öffentliche Güter und Informationsasymmetrien), inwiefern sich die bestehenden Hochwasserschutzmaßnahmen in Sachsen als wirksam sowie resilient während der Hochwasserereignisse seit 2002 erwiesen haben. Weiterhin diskutiert sie die Auswirkungen von Hochwasserereignissen auf die kommunale Entwicklungsplanung allgemein sowie ob und inwieweit sich das Handeln der Kommunen im Sinne der Diskussion um resiliente Siedlungen (Diskussion zur urbanen Resilienz) signifikant verändert hat

In Situ X-ray Diffraction Studies on the Reduction of V2O5 and WO3 by Using Hydrogen

The reduction of metal oxides with hydrogen is widely used for the production of fine chemicals and metals both on the laboratory and industry scale. In situ methods can help to elucidate reaction pathways and to gain control over such synthesis reactions. In this study, the reduction of WO3 and V2O5 with hydrogen was investigated by in situ X-ray powder diffraction with regard to intermediates and the influence of heating rates and hydrogen flow rates. Mixtures of V4O9, V6O13 and VO2 in two modifications were identified as intermediates on the way to phase-pure V2O3. None of the intermediates occurs in a single phase and therefore cannot be prepared this way. In contrast, the intermediates of the WO3 reduction, H0.23WO3 and W10O29, appear consecutively and can be isolated. For both reactions, the heating and flow rates have little influence on the formation of intermediates