Abstract
Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease, characterized by retention of low-density lipoproteins (LDL) in the arterial wall, leading to atherosclerotic plaque formation. Subsequently, the retained LDL go through oxidative reactions forming immunogenic Oxidized-LDL (Ox-LDL). The humoral immune response to model oxidized epitopes, such as Malondialdehyde-acetaldehyde adducts (MAA-LDL), and copper-oxidized LDL play a key role in atherogenesis. Accumulating evidence has shown the link of atherosclerosis with oral health. Periodontitis is an inflammatory disease where the tooth-surrounding tissue is compromised. Periodontitis contributes to systemic inflammation and if left untreated, leads to tooth loss.
The association of atherosclerosis with periodontitis has been extensively studied and several mechanisms have been suggested. Molecular mimicry of malondialdehyde epitopes with key periodontal pathogen virulence factor Porphyromonas gingivalis A hemagglutinin domain (Rgp44) epitope has been reported. On the other hand, an atherosclerotic mouse model immunized with Rgp44 showed increased levels of IgM to MAA-LDL. The above-mentioned findings raise the question whether atherosclerosis and periodontitis are associated through the cross-activation of mucosal humoral immune response by molecular mimicry. The aim of the current thesis work was to characterize salivary antibodies to oxidized epitopes and examine their cross-reactivity with antibodies to periodontal pathogens. Finally, the aim was to explore whether salivary immunoglobulins are associated with coronary artery disease (CAD) or periodontal diseases.
In the first study, the salivary immunoglobulins to oxidized epitopes were characterized. In study I and II, the cross-reactivities of salivary IgA to MAA epitopes with periodontal pathogens virulence factors Rgp44 and Aggregatibacter actinomycetemcomitans Heat Shock Protein 60 (Aa-HSP60) were shown. In the second study, an independent association of salivary IgA to MAA-LDL with CAD and acute coronary artery syndrome (ACS) was also reported. Finally, in the third study, salivary IgA to MAA-LDL was shown to associate independently with periodontal pocket depth (PPD) 4- 5 mm, which is a major symptom of periodontitis.
The findings of this thesis highlight the potential role of humoral mucosal immune response to oxidized epitopes in atherosclerosis and periodontal disease.Tiivistelmä
Ateroskleroosiin eli valtimonkovettumatautiin liittyy krooninen matala-asteinen tulehdustila, jossa LDL (low-density lipoprotein) kolesteroli kertyy verisuonien seinämiin muodostaen ateroskleroottista plakkia. Myöhemmässä vaiheessa LDL-lipidiperoksidaatio tuottaa reaktiivisia aldehydejä, kuten malondialdehydi-asetaldehydi (MAA) -epitooppia. Hapettuneiden epitooppien synnyttämällä humoraalisella immuniteetilla on merkittävä rooli ateroskleroosin kehityksessä. Infektiot edesauttavat valtimokovettumataudin kehittymistä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hampaita ympäröivän kudoksen tulehdustila eli parodontiitti on valtimokovettumataudin merkittävä riskitekijä.
Ateroskleroosin ja parodontiitin yhteyttä on tutkittu laajasti, mutta tarkkaa mekanismia ei vielä tunneta. On raportoitu, että MAA-epitoopilla on rakenteellista samankaltaisuutta parodontaalisen patogeenin virulenssitekijän Porphyromonas gingivalis hemagglutiniini-domeenin (Rgp44) molekyylien kanssa. Toisaalta Rgp44:llä immunisoiduilla ateroskleroottisilla hiirillä on korkeampi MAA-LDL-IgM taso kuin kontrollihiirillä. Edellä mainitut havainnot herättivät kysymyksen siitä, millainen rooli suun humoraalisella immuunivasteella on ateroskleroosin ja parodontiitin välisessä assosiaatiossa. Tämän väitöstyön tarkoituksena oli karakterisoida hapettuneita epitooppeja tunnistavia syljen vasta-aineita sekä niiden spesifisyyttä ja ristireagointia parodontaalisten patogeenien kanssa. Myös syljen hapettuneiden epitooppien vasta-aineiden assosiaatiota sepelvaltimotautiin (CAD) tai parodontaalisiin sairauksiin tutkittiin.
Ensimmäisessä työssä karakterisoitiin syljen vasta-aineita, jotka tunnistavat hapettuneita epitooppeja. Tutkimustyön I ja II osassa osoitettiin, että syljen IgA MAA vasta-aineet ristireagoivat Rgp44:n ja Aggregatibacter actinomycetemcomitans heat shock protein 60:n (Aa-HSP60) kanssa. Toisessa tutkimustyössä havaittiin myös, että syljen MAA-LDL IgA-vasta-aineiden pitoisuus liittyy itsenäisenä riskitekijänä sepelvaltimotautiin. Lopuksi kolmannessa osatyössä osoitettiin, että syljen MAA-LDL IgA-vasta-aineet assosioituvat itsenäisesti 4–5 mm:n ientaskusyvyyteen (PPD).
Tämän väitöskirjan tutkimustulokset osoittavat suun humoraalisen immuniteetin mahdollisen roolin ateroskleroosin ja parodontaalisairauksien välisessä yhteydessä
