Teema: Ihomelanooma. English summaryPeer reviewe

Hernberg, Micaela

Koivunen, Jussi

Mäkelä, Siru

Tyynelä-Korhonen, Kristiina

Vihinen, Pia

Finnish

Abstract

Treatment of metastatic cutaneous melanoma has changed with the new immunoactivators and drugs targeting gene mutations. The new treatments alleviate symptoms and extend the life span. The new treatments may be associated with adverse effects differing from those of traditional chemotherapy. Factors predicting the efficacy of the treatments are still largely unknown.Tiivistelmä

Metastaattisen ihomelanooman hoito on muuttunut uusien immunoaktivaattorien ja geenimutaatioon suunnattujen lääkkeiden myötä. Uudet hoidot helpottavat oireita ja lisäävät elinaikaa. Uusiin hoitoihin saattaa liittyä hankalia, tavanomaisten solunsalpaajien haitoista poikkeavia haittavaikutuksia. Hoitojen tehoa ennustavat tekijät ovat vielä suurelta osin tuntemattomia

Vihinen, P. (Pia)

Mäkelä, S. (Siru)

Hernberg, M. (Micaela)

Tyynelä-Korhonen, K. (Kristiina)

Koivunen, J. (Jussi)

University of Oulu Repository - Jultika

Edenneen ihomelanooman kehittyvä lääkehoito

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

1207 Duodecim 2017;133:1207–11IHOMELANOOMAKATSAUSTEEMAPia Vihinen, Siru Mäkelä, Micaela Hernberg, Kristiina Tyynelä-Korhonen ja Jussi KoivunenEdenneen ihomelanooman kehittyvä lääkehoitoMetastaattisen ihomelanooman hoito on muuttunut uusien immunoaktivaattorien ja geenimutaatioon suunnattujen lääkkeiden myötä. Uudet hoidot helpottavat oireita ja lisäävät elinaikaa. Uusiin hoitoihin saattaa liittyä hankalia, tavanomaisten solunsalpaajien haitoista poikkeavia haittavaikutuksia. Hoitojen tehoa ennustavat tekijät ovat vielä suurelta osin tuntemattomia.P aikallisesti edenneeseen tai etäpesäkkei-seen ihomelanoomaan suunnatuilla uu-silla lääkkeillä voidaan tehokkaasti hel-pottaa oireita ja lisätä elinaikaa. Kyky T-solujen aktiivisuuden säätelyyn on mahdollistanut aktiivisen immuunihoidon, jossa käytetään T-solujen pinnan rakenteisiin suunnattuja vasta-aineita. Puolessa ihomelanoomista tavattavan BRAF-geenin mutaatioon vaikuttavat lääkkeet, kuten BRAF:n ja MEK:n estäjät, tehoavat no-peasti. Immunologiset hoidot ja täsmälääkkeet ovat syrjäyttäneet tavanomaiset solunsalpaaja-hoidot. Esittelemme uusia immunologisia me-lanoomahoitoja, kuten CTLA-4- ja PD-1-vasta-aineita, onkolyyttistä virushoitoa sekä BRAF:n ja MEK:n estäjien käyttöä melanooman hoi-dossa. Immunologiset hoidotImmunoaktivaattorit. Kliinisessä käytössä olevaa syövän immuunihoitoa ovat interfe-ronit, interleukiinit ja vasta-ainehoidot (1). Vasta-aineet ovat T-solupuolustusta aktivoivia lääkkeitä, ja niihin liittyy merkittävä autoim-munologisten haittojen riski. Haittavaikutusten tunnistaminen ja nopea hoito on potilaiden sel-viytymisen kannalta oleellista. Hoitojen vaiku-tus ilmenee hitaammin kuin tavanomaisten so-lunsalpaajien, joten hoitovasteen ar vioinnissa ei kannata kiirehtiä. Vaste tulee tulkita uusin immunologisin vastekriteerein (2). Ipilimumabi. Auttaja-T-solujen pinnalla on valkuaisaine, T-lymfosyyttien sytotoksinen an-tigeeni 4 (CTLA-4 eli CD152), joka voimistaa immuunivastetta sitoutumalla T-solujen pin-nalla olevaan immuunireaktiota rajoittavaan antigeeniin. Ipilimumabi on CTLA-4-resep-toriin suunnattu vasta-aine, joka estää CTLA-4-molekyylin toimintaa, mikä puolestaan joh-taa pitkäaikaiseen T-solujen aktivaatioon (3). Ipilimumabin vaikutuksesta T-solut monistu-vat ja hakeutuvat syöpäkudokseen, mutta mel-ko hitaasti.Ipilimumabia annetaan suonensisäisenä in-fuusiona kolmen viikon välein yhteensä neljä kertaa. Se on edenneen melanooman hoidos-sa tehokkaampi kuin tehokkain solunsalpaaja dakarbatsiini mutta tehottomampi kuin uudet PD-1:n estäjät (3–7). Ipilimumabin haittavai-kutukset on esitetty TAULUKOSSA 1 (8). Ipili-mumabia saaneiden potilaiden keskimääräinen elinajan odote on vain 10–11 kuukautta, mutta heistä 30 % elää viisi vuotta (9,10).Ipilimumabiin liittyy merkittävä voimak-kaiden autoimmuunihaittavaikutusten riski, ja siksi sen käyttö on vähentynyt PD-1:n estäjien myötä (3,4,8). Tulevaisuudessa ipilimumabia käytettäneen pääasiassa osana yhdistelmähoi-toja.1208PD-1:n estäjät nivolumabi ja pembro-litsumabi. Programmed death (PD-1) -re-septoriin vaikuttavat vasta-aineet nivolumabi ja pembrolitsumabi ovat syrjäyttäneet ipili-mumabin levinneen melanooman hoidossa. Pembrolitsumabi annetaan kolmen viikon vä-lein, nivolumabi kahden. Nämä lääkkeet ovat tehokkaampia kuin ipilimumabi ja aiheuttavat vakavia autoimmuunihaittoja merkittävästi vä-hemmän (5,6,7,11). Nivolumabilla hoidettujen potilaiden keskimääräinen elinajan odote on 20,3 kuukautta ja pembrolitsumabilla hoidet-tujen 24,4 kuukautta (12,13). Näillä lääkkeil-lä hoitovaste saavutetaan yleensä muutaman kuukauden hoidon jälkeen. Keskimääräinen hoitoaika on tutkimuksissa ollut 6–8 kuukaut-ta. Tarkalleen ei tiedetä, kauanko näitä hoitoja tulisi jatkaa. Osalle potilaista immunologinen vaste kehittyy hitaasti ja toisilla se jatkuu, vaik-ka hoito päättyy. PD-1:n estäjien tavallisimmat haittavaikutukset on esitetty TAULUKOSSA 2 (8). Uusimmissa tutkimuksissa ipilimumabia ja PD-1:n estäjää on annettu samanaikaisesti (14,15,16). Hoito aiheuttaa usein voimakkaita haittoja, joten se soveltuu vain erittäin hyvä-kuntoisille potilaille. Yhdistelmähoidolla on kuitenkin saavutettu merkitsevästi enemmän tauditonta elinaikaa: kahden vuoden seurannan jälkeen 80 %:n hoitovasteen saavuttaneiden po-tilaiden vasteet jatkuivat edelleen, ja 64 % poti-laista on edelleen elossa (14,15,16). Onkolyyttinen virushoito. Ensimmäinen virushoitolääke talimogeenilaherparepveekki eli T-Vec on hyväksytty leikkaushoitoon sovel-tumattoman, pienen kasvaintaakan eli imusol-mukkeisiin tai ihonalaiskudokseen levinnyttä melanoomaa (levinneisyysaste III ja IVM1a) sairastavien potilaiden hoitoon (17). T-Vec sisältää lisääntymiskykyistä (”elävää”) heiken-nettyä herpes simplex -virusta, ja se ruiskute-taan suoraan kasvaimeen. Hoito vaatii erillisen hoitohuoneen, ruiskeen antajan hyvän suojau-tumisen ja potilaan tarkan neuvonnan muun muassa pistoskohtien kotihoidosta. Hoidon vaikutus perustuu melanoomasolujen tuhoutu-miseen ja kasvainimmuniteetin tehostumiseen. Hoito tehosi granulosyytti-makrofagikasvuteki-jähoitoa (GM-CSF) paremmin potilailla, joilla oli vain iholle, ihonalaiskudoksiin tai imusol-mukkeisiin levinnyt melanooma (17,18). Pit-käkestoista hoitohyötyä sai 16 % T-Vec-hoide-tuista, kun vastaava luku verrokkiryhmässä oli 2 % (17,18).Haittavaikutuksista tyypillisimpiä ovat fluns-san kaltaiset oireet sekä pistoskohdan reaktiot ja kivut. Selluliittia pistoskohdassa sekä harvi-naisia autoimmuunitaudin pahenemistapauksia on kuvattu (17,18). Hoito on melko haitaton, mutta soveltuu vain potilaille, joiden ennuste on hyvä ja joiden etäpesäkkeet rajoittuvat ihon pintakudoksiin.TäsmälääkkeetPuolessa ihomelanoomista todetaan kasvua ak-tivoiva BRAF-geenin mutaatio (1). Vain BRAF-mutaatiopositiiviset metastaattiset melanoo-mat ovat osoittautuneet herkiksi selektiivisille BRAF:n estäjille vemurafenibille ja dabrafeni-bille, jotka estävät mutatoituneen BRAF V600 -kinaasin toimintaa (19,20). Vemurafenibi ja dabrafenibi ovat suun kautta otettavia lääkkei-tä, ja siten hoidot ovat helposti toteutettavia. Ne vaikuttavat nopeasti, joten hoidon hyöty TAULUKKO 1. Ipilimumabin tavallisimmat immunologiset haittavaikutukset (8).Haittavaikutus tai sen kohde Eri haittavaikutukset yhteensä  (% potilaista)Vaikeat haittavaikutukset  (% potilaista)Ripuli 27,5 4,6Koliitti 7,6 5,3Ihottuma 19,1 0,8Kutina 24,4 0Kilpirauhasen toiminta 1,5 0Muiden rauhasten toiminta 1,5–2,3 0–1,6Vitiligo 2,0 0P. Vihinen ym.TEEMA: IHOMELANOOMA1209tai syövän oireiden lievittyminen on helppo ar vioida. Myös suurin osa haittavaikutuksis-ta ilmenee jo hoidon alkuvaiheessa. BRAF:n estäjien tavallisimmat haittavaikutukset ovat ihoperäisiä, kuten ihon kuivuminen, paksuun-tuminen ja syylät. Vemurafenibihoitoon liittyy ihon huomatta-va herkistyminen auringonvalolle ja UV-sätei-lylle, ja siksi huolellinen auringolta suojautu-minen on hoidon onnistumisen edellytys (19). Dabrafenibiin liittyy erityisenä haittavaikutuk-sena kuume, joka voi ilmaantua hyvinkin yllät-täen ja nopeasti (20). BRAF:n estohoitoihin voi myös liittyä nivelsärkyä, ripulia, väsymystä tai uupumusta (fatigue), hiustenlähtöä, mu-nuaisten vajaatoimintaa sekä QT-ajan pidenty-mistä EKG:ssä (19,20).Yksittäishoitona käytettävien täsmälääk-keiden ongelma on resistenssin kehittyminen tavallisimmin 6–8 kuukauden hoidon jälkeen (19,20). Hoitoa on pyritty tehostamaan liittä-mällä mukaan MEK:n estäjä, kobimetinibi tai trametinibi, jolloin kyseessä on yhdistelmäesto-lääkitys (21,22). Paras hoitotulos saadaan, jos MEK:n estäjä liitetään hoitoon mahdollisim-man aikaisin hoidon alussa. Pelkällä BRAF:n estäjällä hoidettuna potilaan keskimääräinen elinajan odote on 12–18 kuukautta ja yhdistel-mähoidolla 22–27 kuukautta (21,22). Täsmä-lääkkeet vaikuttavat myös aivoetäpesäkkeisiin ja voivat joskus korvata aivojen sädehoidon (21,22). Potilaiden, joiden plasman laktaatti-dehydrogenaasipitoisuus on normaali, ennuste on parempi (7). Kahden vuoden seurannan jälkeen näistä potilaista 75 % oli elossa (7). Yh-distelmähoito ei merkittävästi lisää BRAF:n es-täjien haittavaikutuksia (21,22). MEK:n estäjiä on Suomessa nykyisin saatavissa vain potilas-kohtaisella erityisluvalla.Solunsalpaajien merkitysSolunsalpaajahoitojen teho edenneen mela-nooman hoidossa on heikompi kuin uusien lääkkeiden. Hoitosuositusten mukaan solunsal-paajahoito on toisen tai kolmannen linjan hoi-tovaihtoehto, jos immuunihoito tai täsmälääke-hoito eivät potilaalle sovellu tai niiden teho on menetetty (1,23).Dakarbatsiini on edelleen edenneen me-lanooman standardisolunsalpaajahoito. Sillä saadaan hoitovasteita 10–15 %:ssa tapauksis-ta, ja potilaiden keskimääräinen elinajan odote on 6–9 kuukautta. Monisolunsalpaajahoidoilla saadaan usein paremmin hoitovasteita, mutta elinaikahyötyä niidenkään ei ole satunnaiste-tuissa tutkimuksissa havaittu tuottavan. Yksit-täisissä tapauksissa on todettu useamman vuo-den hoitovasteita. Käytettyjä yhdistelmähoitoja ovat dakarbatsiinin, vinkristiinin, bleomysiinin ja lomustiinin yhdistelmä sekä karboplatiini-paklitakseli ja etoposidi-sisplatiini. Usein hoi-toon on liitetty interferoni tai interleukiini 2 parantamaan hoitovastetta (24).Kudosmerkkiaineet hoitovasteen arvioinnissaMelanoomakudoksesta määritetään BRAF-mutaatio, jos potilaalle suunnitellaan levinneen taudin lääkehoitoa. Määritys voidaan tehdä etä-pesäkkeestä tai alkuperäisestä melanoomakas-vaimesta. Mutaation ilmentyminen ei vaikuta immunologisten hoitojen käyttöön, mutta ne saattavat tehota hieman paremmin potilaisiin, joilla ei ole todettua mutaatiota (14). Immuno-logisen hoidon tehon mittaamiseen ei ole vielä vakiintunut merkkiainetta. Syöpäkudoksessa todettu PD-ligandin (PD-L1) ilmentyminen saattaa olla yhteydessä parempaan hoitotulok-seen näitä lääkkeitä käytettäessä, mutta se ei ole kuitenkaan riittävän luotettava ennustamaan onko hoidosta hyötyä vai ei (14,25). Uusim-man tutkimustuloksen mukaan ne potilaat, joi-den kasvaimen PD-L1-pitoisuus oli suuri, hyö-tyivät enemmän pelkästä PD-1:n estäjästä kuin yhdistelmähoidosta ipilimumabin kanssa (16).TAULUKKO 2. PD-1:n estäjien tavallisimmat immunolo-giset haittavaikutukset (8).Haittavaikutus  Eri haittavaikutukset yhteensä (% potilaista)Pneumoniitti 1,0–3,4Kilpirauhasen toimintahäiriö 1,0–8,0Hepatiitti 1,0–1,1Koliitti 1,0–2,2Nefriitti 1,0Edenneen ihomelanooman kehittyvä lääkehoito1210Alustavissa tutkimuksissa kasvaimen suu-ri geenimutaatioiden määrä saattaa ennustaa myös parempaa immunologisten hoitojen tu-losta, mutta tämä vaatii koko eksomin tai peri-män sekvensointia eikä siksi ole vielä kliinises-sä käytössä (26). Geenimutaatioiden määrä on suurempi ihomelanoomissa, jotka ovat synty-neet UV-säteilylle altistuneille ihoalueille (27). Yhteistä uusille lääkehoidoille on, että poti-laiden, joiden plasman laktaattidehydrogenaa-sipitoisuus on suuri, hoidossa saadaan kaikilla hoitomuodoilla huonoin teho (21,28). Tämä saattaa liittyä laajaan kasvainmassaan ja sai-rauden biologiaan, esimerkiksi hyvin nopeaan kasvuun.LopuksiEnsimmäinen PD-1-reseptorin ligandiin (PD-L1) suunnattu vasta-aine, atetsolitsumabi, on osoittautunut hyödylliseksi keuhkosyövän hoi-dossa, ja sitä sekä muita PD-L1-vasta-aineita tutkitaan jatkossa myös melanooman hoidos-sa (29). Erilaiset yhdistelmähoidot ja hoito-muotojen vuorottelu ovat mitä todennäköisim-min tulevaisuuden hoitoa. Kliinisten tekijöiden ja kudosmerkkiaineiden kykyä avustaa eri hoi-tomuotojen potilasvalinnassa tutkitaan run-saasti, ja tulevaisuudessa oikean hoitomuodon ja potilaan kohtaaminen onkin todennäköisem-pää. ■SUMMARYDeveloping drug therapy of advanced melanoma of the skinTreatment of metastatic cutaneous melanoma has changed with the new immunoactivators and drugs targeting gene mutations. The new treatments alleviate symptoms and extend the life span. The new treatments may be associated with adverse effects differing from those of traditional chemotherapy. Factors predicting the efficacy of the treatments are still largely unknown.Ydinasiat 8 Melanooman immunologinen hoito on te-hostunut, ja uusien PD-1:n estäjien myötä haittavaikutukset ovat vähentyneet. 8 Täsmälääkkeet auttavat nopeasti BRAF-mutaatiopositiivisen melanooman hoi-dossa ja lievittävät etäpesäkkeiden oireita. 8 Melanooman hoito on yksilöllistä, ja sen tehoa ennustavat tekijät ovat paljolti tun-temattomia.P. Vihinen ym.TEEMA: IHOMELANOOMAPIA VIHINEN, LT, kliinisen onkologian dosentti, erikoislääkäriSyöpäklinikka, TYKS ja Turun yliopistoSIRU MÄKELÄ, LT, erikoislääkäriSyöpäkeskus, HUS ja Helsingin yliopistoMICAELA HERNBERG, LT, kliinisen onkologian dosentti, erikoislääkäriSyöpäkeskus, HUS ja Helsingin yliopistoKRISTIINA TYYNELÄ-KORHONEN, LT, erikoislääkäriSyöpäkeskus, KYSJUSSI KOIVUNEN, LT, kokeellisen onkologian dosenttiOYS, Oulun yliopisto ja Medical Research Center OuluSIDONNAISUUDETPia Vihinen: Asiantuntijapalkkio (Helsingin yliopisto, Tampereen yliopisto), luentopalkkio (GSK, Roche, MSD), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (GSK, Roche, Amgen, BMS, Pierre-Fabre)Siru Mäkelä: Asiantuntijapalkkio (Amgen, BMS, GSK, MSD, Novartis, Roche), luentopalkkio (BMS, MSD, Roche), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (Celgene, MSD, Pfizer, Roche)Micaela Hernberg: Asiantuntijapalkkio (BMS, MSD, BMS, Amgen, Roche, Novartis, Roche), luentopalkkio (MSD, BMS), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (BMS, MSD, Roche, GSK)Kristiina Tyynelä-Korhonen: Matkakorvaus (Teva Finland, Grex Medical Oy, Suomen Melanoomaryhmä ry), johtokunnan tms jäsenyys (Itä-Suomen Lääketiede -johtoryhmä, Suomen palliatiivisen lääketieteen yhdistyksen hallitus, Suomen Onkologiayhdistyksen hallitus)Jussi Koivunen: Asiantuntijapalkkio (Boehringer-Ingelheim, MSD, Roche, BMS, Astellas, Novartis, Pfizer), luentopalkkio (Lilly, Roche, Pfizer, MSD, BMS), korvaukset koulutus- ja kongressikuluista (BMS, Bayer, MSD, Roche, Astellas)1211KIRJALLISUUTTA1. Hernberg M, Mäkelä S, Vihinen P. Eden-neen melanooman uusiutuva lääkehoito. Duodecim 2015;131:2353–60.2. Wolchok JD, Hoos A, O’Day S, ym. Gui-delines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009;15:7412–20.3. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, ym. Improved survival with ipilimumab in  patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711–23.4. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, ym. Ipilimumab plus dacarbazine for pre-viously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517–26.5. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, ym. Efficacy and safety of nivolumab in patints with BRAF V600 mutant and BRAF wild-type advan-ced melanoma: a pooled analysis of 4 clinical trials. JAMA Oncol 2015;1:433–40.6. Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, ym. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, cont-rolled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:375–84.7. Robert C, Long GV, Brady B, ym. Nivolu-mab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320–30.8. Mäkelä S, Hernberg M, Vihinen P. Uusien immunologisten melanoomalääkkeiden haittavaikutukset ja niiden hallinta. Duo-decim 2016;132:45–52.9. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, ym. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol 2015;33:1191–6.10. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, ym. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889–94.11. Franklin C, Livingstone E, Roesch A, ym. Immunotherapy in melanoma: recent advances and future directions. Eur J Surg Oncol 2017;43:604–11.12. Hodi FS, Kluger H, Sznol M, ym. Durable, long-term survival in previously treated patients with advanced melanoma (MEL) who received nivolumab (NIVO) monot-herapy in a phase I trial. AACR Annual Meeting, 16. - 20.4.2016 New Orleans, Louisiana, USA.13. Robert C, Ribas A, Hamid O, ym. Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with  pembrolizumab in KEYNOTE-001. J Clin Oncol 2016;34(suppl; abstr 9503).14. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, ym. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34.15. Hodi FS, Chesney J, Pavlick AC, ym. Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with  advanced melanoma: 2-year ove-rall survival outcomes in a multicentre,  randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:1558–68.16. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, ym. Overall survival results from a phase III trial of nivolumab combined with ipili-mumab in treatment-naïve patients with advanced melanoma. AACR Annual Mee-ting, 1. - 5.4.2017 Washington D.C., USA.17. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, ym. Talimogene laherparepvec imp-roves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2015;33:2780–8.18. Puzanov I, Milhem MM, Minor D, ym.  Talimogene laherparepvec in  combination with ipilimumab in previously untreated, unresectable stage IIIB-IV melanoma. J Clin Oncol 2016;34:2619–26.19. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, ym. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507–16.20. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, ym. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809–19.21. Long GV, Grob JJ, Nathan P, ym. Fac-tors predictive of response, disease  progression, and overall survival after dabrafenib and trametinib combination treatment: a pooled analysis of individual patient data from randomised trials.  Lancet Oncol 2016;17:1743–54.22. Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, ym. Cobimetinib combined with vemura-fenib in advanced BRAF(V600)-mutant  melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17:1248–60.23. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, ym. Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26(Suppl 5):v126–32.24. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, ym. Palliative therapy of disseminated malig-nant melanoma: a systemic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003;4:748–59.25. Daud AI, Wolchok JD, Robert C, ym. Pro-grammed death-ligand 1 expression and response to the anti-programmed death 1 antibody pemprolizumab in melanoma. J Clin Oncol 2016;34:4102–9.26. Johnson DB, Frampton GM, Rioth MJ, ym. Targeted next generation  sequencing identifies markers of response to PD-1 blockade. Cancer Immunol Res 2016; 4:959–67.27. Rawson RV, Johansson PA, Hayward NK, ym. Unexpected UVR and non-UVR muta-tion burden in some acral and cutaneous melanomas. J Clin Invest 2017;97:130–45.28. Kelderman S, Heemskerk B, van Tinte-ren H, ym. Lactate dehydrogenase as a  selection criterion for ipilimumab treat-ment in metastatic melanoma. Cancer Immunol Immunother 2014;63:449–58.29. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, ym. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomized controlled trial. Lancet 2017;389:255–65.Edenneen ihomelanooman kehittyvä lääkehoito

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/297973/1/duo13770.pdf

Edenneen ihomelanooman kehittyvä lääkehoito

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

University of Oulu Repository - Jultika

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto