Tese de Doutoramento em Ciências da SaúdeIt is now clear that various forms of structural plasticity, including the generation of new neurons and
glial cells, may modify pathophysiological processes in neuropsychiatric disorders, namely in
depression. In fact, several studies have shown decreased hippocampal neurogenesis in depressed
patients, while treatment with different antidepressant drugs in animal models increases neurogenesis
in this region, allowing the recovery from emotional and cognitive changes. However, these effects have
not been described for all the available classes of antidepressant drugs. Furthermore, the neuroplastic
effects of antidepressants in other neurogenic regions such as the hypothalamus have yet to be
determined. Despite the importance of these drugs in the recovery from depression, a significant
proportion of depressed patients reveal incomplete remission and develop treatment-resistant forms of
the disorder. The use of atypical antipsychotics in these cases has been widely used in the clinical
setting. However, the neuroplastic effects of these drugs in depression and schizophrenia are still largely
unknown. Taking this into consideration we aimed to explore new perspectives on the interplay between
psychopharmacology and neuroplasticity in these psychiatric disorders.
To explore the neuroplastic effects of the antidepressant Pirlindole, a MAO-A (monoamine oxidase, type
A) inhibitor, we used the unpredictable chronic mild stress (uCMS) animal model of depression. Our
results indicate that Pirlindole is able to reverse the behavioural effects of stress exposure, potentiating
hippocampal adult neurogenesis and rescuing the stress-induced dendritic atrophy of granule neurons
in the dentate gyrus of the hippocampus. These results further reinforce the notion that the modulation
of monoaminergic neurotransmission is involved in the neuroplastic effects of currently available
antidepressant drugs.
To dissect the potential actions of antidepressants in adult neurogenesis in the hypothalamus we
treated animals exposed to uCMS with two different classes of antidepressants: fluoxetine (a selective
serotonin reuptake inhibitor) and imipramine (a tricyclic antidepressant). Our results demonstrate that
chronic stress and antidepressant treatment can modulate hypothalamic neurogenesis. Moreover, we
proved that different classes of antidepressants, with an opposite action on appetite and body weight
gain, differentially modulate hypothalamic neurogenesis. This data indicates that in addition to the
neuroplastic effects on the hippocampus, stress and antidepressant drugs also modulate hypothalamic
adult neurogenesis.Furthermore, we explored the role of neuroplasticity in the therapeutic actions of atypical antipsychotics
in depression. To achieve this, we treated animals exposed to uCMS with a classical (haloperidol) and
an atypical (clozapine) antipsychotic. Our data demonstrates that the atypical antipsychotic clozapine
improved measures of depressive-like behavior while haloperidol had no beneficial effect, aggravating
learned helplessness in the forced swimming test and behavior flexibility in a cognitive task.
Importantly, an upregulation of adult neurogenesis and neuronal survival was observed in animals
treated with clozapine while haloperidol promoted a downregulation of these processes. These results
demonstrate that the atypical antipsychotic is able to reverse the behavioral effects of chronic stress by
improving adult neurogenesis, cell survival and neuronal reorganization.
Finally, to understand the impact of different classes of antipsychotics in the negative and cognitive
symptoms of schizophrenia, we used a neurodevelopmental model of schizophrenia. Animals expose
prenatally to the cytostatic agent methylazoxymethanol (MAM) presented specific cognitive deficits and
social impairments. The classical antipsychotic haloperidol presented no beneficial effects in these
behavioral dimensions. The atypical antipsychotic clozapine and risperidone revealed a positive effect
on both dimensions while aripiprazole presented a significant effect in the social measure. Adult
gliogenesis is affected in animals exposed to MAM, being modulated by the atypical antipsychotics
used. Neurogenesis is not altered in MAM animals, with haloperidol negatively affecting this
phenomenon. In this work, we proved that classical and atypical antipsychotics differentially modulate
hippocampal cell genesis possibly contributing to different behavioural actions in hippocampal
dependent functions.
Together, these findings contribute to expand our knowledge on the role of psychopharmacological
agents (including antidepressants and antipsychotics) on the modulation of different neuroplastic
events, including cell genesis and neuronal remodelling. In the future, this knowledge may help to pave
the way for new therapeutic interventions both in depression and schizophrenia.É actualmente sabido que várias formas de plasticidade estrutural, incluindo a formação de novos
neurónios e células da glia, podem modificar o processo patofisiológico em algumas doenças
neuropsiquiátricas, nomeadamente a depressão. De facto, vários estudos têm demonstrado uma
redução da neurogénese hipocampal em pacientes com depressão. Para além disso, o tratamento com
diferentes fármacos, nomeadamente os antidepressivos, revelou em modelos animais, aumentar a
neurogénese nesta região cerebral, permitindo uma recuperação na componente emocional e
cognitiva. Contudo, estes efeitos não estão descritos para todas as classes de antidepressivos
disponíveis. Além disso, os efeitos dos antidepressivos na neuroplasticidade em outras regiões
neurogénicas como o hipotálamo ainda não foram determinados. Apesar da importância destes
fármacos na recuperação da depressão, uma proporção significativa de pacientes revela remissão
incompleta bem como formas resistentes ao tratamento da doença. Nestes casos, o uso de
antipsicóticos atípicos tem sido amplamente utilizado no contexto clínico. No entanto, os efeitos destes
fármacos na neuroplasticidade na depressão e esquizofrenia são ainda amplamente desconhecidos.
Tendo isto em consideração, propusemos explorar novas perspectivas na inter-relação entre a
psicofarmacologia e a neuroplasticidade nestas doenças psiquiátricas.
Para determinar os efeitos do antidepressivo inibidor da MAO-A (monoamina oxidase, tipo A) Pirlindol
na neuroplasticidade, utilizamos o modelo animal de exposição a stress crónico moderado e
imprevisível (uCMS). Os nossos resultados indicam que o Pirlindol é capaz de reverter os efeitos
comportamentais de exposição ao stress, potenciando o aumento na neurogénese no hipocampo
adulto e recuperando igualmente a atrofia dendrítica induzida pelo stress em neurónios granulares no
giro dentado do hipocampo. Estes resultados reforçam a ideia de que a modulação da
neurotransmissão monoaminérgica está envolvida nos efeitos neuroplasticos promovida pelos
antidepressivos.
Para dissecar, as acções dos antidepressivos na neurogénese hipotalâmica, utilizamos o modelo
animal de depressão uCMS e tratamento com diferentes classes de antidepressivos: fluoxetina (um
inibidor selectivo da reabsorção de serotonina) e imipramina (um antidepressivo tricíclico). Os nossos
resultados demonstram que o stress crónico e o tratamento com antidepressivos modulam a
neurogénese no hipotálamo. Além disso, provou-se que diferentes classes de antidepressivos, com
uma acção contrária no apetite e no ganho de peso corporal, modulam a neurogénese no hipotálamo de uma forma diferencial. Estes resultados, indicam que, para além do hipocampo, o stress e os
antidepressivos também modulam a neurogénese no hipotálamo adulto.
Em seguida, exploramos o papel da neuroplasticidade nas acções terapêuticas dos antipsicóticos
atípicos na depressão. Para isso, utilizou-se o modelo animal de depressão uCMS e tratamento com o
antipsicótico clássico (haloperidol) e o atípico (clozapina). Os nossos dados demonstram que, o
antipsicótico atípico clozapina melhorou o comportamento depressivo. Por outro lado, o haloperidol não
teve qualquer efeito benéfico, agravando o desalento aprendido no teste de natação forçada e a
flexibilidade comportamental numa tarefa cognitiva. Simultaneamente observou-se um aumento da
neurogénese adulta e da sobrevivência neuronal em animais tratados com clozapina, enquanto que o
haloperidol promoveu uma redução nestes processos. Estes resultados, demonstram que o
antipsicótico atípico é capaz de reverter os efeitos comportamentais do stress crónico através da
melhoria na neurogénese adulta, da sobrevivência celular e da reorganização neuronal.
Por último, para compreender o impacto das diferentes classes de antipsicóticos nos sintomas
negativos e cognitivos da esquizofrenia, utilizamos um modelo de neurodesenvolvimento desta mesma
patologia. Os animais expostos no período pré-natal ao agente acetato de metilazoximetanol (MAM)
apresentaram défices cognitivos e sociais. O antipsicótico clássico haloperidol não apresentou efeitos
benéficos nestas dimensões de comportamento. Por outro lado, os antipsicóticos atípicos, clozapina e
risperidona, apresentaram um efeito positivo em ambas as dimensões com o aripiprazol apresentando
apenas um efeito estatístico na dimensão social. A gliogénese adulta esta afectada nos animais MAM,
sendo esta modulada pelos antipsicóticos atípicos usados. A neurogénese não se encontra alterada
neste modelo, sendo, no entanto, negativamente afectada pelo haloperidol. Neste trabalho, provamos
que os antipsicóticos clássicos e atípicos modulam diferencialmente a formação de novas células no
hipocampo, contribuindo possivelmente para diferentes acções comportamentais, em funções
dependentes do hipocampo.
Em suma, estes resultados contribuem para expandir o nosso conhecimento sobre o papel de agentes
psicofarmacológicos (incluindo antidepressivos e antipsicóticos) na modulação de diferentes eventos
neuroplásticos, incluindo a formação de novas células e a remodelação neuronal. No futuro, este
conhecimento poderá ajudar na implementação de novas intervenções terapêuticas tanto na depressão
como na esquizofrenia.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute
(ICVS), University of Minho. Financial support was provided by a PhD grant (SFRH/BD/88825/2012)
from the FCT - Foundation for Science and Technology -, by FEDER funds through the Operational
Programme Competitiveness Factors - COMPETE and National Funds through FCT under the project
POCI-01-0145-FEDER-007038; and by the project NORTE-01-0145-FEDER-000013, supported by Norte
Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership
Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF)
