Estradiol is a steroid hormone that plays an important trophic and protective role in the adult brain, being essential not only to maintaining normal brain functions but also to protect the brain against neural injuries. There is an increasing number of studies that evidence the neuroprotective effect of estradiol, namely through the activation of the G protein-coupled estrogen receptor (GPER). However, it is not known if this protective effect involve a pro-neurogenic action of this receptor. Therefore, the aim of this study was to evaluate whether GPER activation triggers a neurogenic response in the subventricular zone (SVZ), a neurogenic niche. We confirmed the presence of GPER both in neural stem cell (NSC) cultures from SVZ and in the cells present in the borders of the lateral ventricles of mice brain, where SVZ is located. We analyse the effects evoked by GPER activation in vitro, using G1, the GPER specific agonist. GPER activation promoted a significant increase in the expression levels of the receptor as well as an increase of NSC differentiation into mature neurons and glial cells, assessed by the number of Ki67+/Neuronal nuclei (NeuN+) and Ki67+/Glial fibrillary acidic protein (GFAP+)- positive cells, respectively. Contrariwise, GPER activation did not increase neuroblast (Ki67+/ Doublecortin (DCX+)) or glial (Ki67+/DCX-) proliferation in vitro, in contrast estradiol significantly promoted neural cell proliferation. The in vivo analysis of GPER activation showed that G1 per se was able to increase neural proliferation in the mice SVZ. Taken together, the results showed that GPER activation effectively promote neurogenesis in the SVZ and has potential to be used as a neurogenic therapeutic agent.O estradiol pertence ao grupo das hormonas esteroides e desempenha um papel importante, sendo essencial não só na manutenção das funções normais do cérebro, mas também na proteção contra lesões neurais. São cada vez mais os estudos que evidenciam o efeito neuroprotetor do estradiol, nomeadamente através da ativação do recetor de estrogénio acoplado à proteína G (GPER). No entanto, não se sabe se esses efeitos neuroprotetores envolvem uma ação pró-neurogénica deste recetor. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar se a ativação do GPER é capaz de desencadear uma resposta neurogénica na região subventricular (SVZ). Foi confirmada a presença do GPER em culturas de células estaminais neurais (NSC) isoladas a partir da SVZ, assim como em fatias de SVZ obtidas de murganhos. A estimulação de culturas de NSC derivadas de SVZ com agonistas do GPER (G1) desencadeou um aumento significativo dos níveis de expressão do recetor bem como um aumento da diferenciação de NSC em neurónios e células da glia, avaliadas através do número de células positivas para Ki67+/ Neuronal nuclei (NeuN+) e Ki67+/ Glial fibrillary acidic protein (GFAP+), respetivamente. Pelo contrário, a ativação seletiva do GPER não aumentou o número de neuroblastos (Ki67+/ Doublecortin (DCX+)) ou células da glia (Ki67+/DCX-) proliferativos, diferindo do efeito mediado pelo estradiol, o qual aumentou significativamente a proliferação de células neurais. A injeção subcutânea de murganhos com G1 (190µg/Kg) e intraperitoneal com Bromodeoxiuridina (BrdU) mostrou que o G1, per se, aumenta a proliferação neural na SVZ de murganhos. Em conjunto, os nossos resultados sugerem que a ativação do GPER promove a neurogénese na SVZ, apresentando elevado potencial para ser utilizado como uma estratégia regeneradora
