Clear cell adenocarcinoma of the cervix is a rare tumor, classically related with in utero
diethylstilbestrol (DES) exposure.
The authors report a rare case of clear cell adenocarcinoma of the cervix in a 21-yearold
woman who had no history of in utero DES exposure, presenting with intermittent vaginal
bleeding. It stresses the relevance to always clarify the etiology of abnormal genital bleeding
and consider the possibility of cervicovaginal tumors

Pena, Domingos Jardim da

Rocha, Afonso

Serrano, Paula

Silva, Ana Isabel

Silva, Cristina Nogueira

Universidade do Minho: RepositoriUM

Case report/Caso clínico334 Acta Obstet Ginecol Port 2015;9(4):334-338*M.D., Ph.D; Assistente Hospitalar do Serviço de Ginecologia e Obstetríciado Hospital de Braga; Professora Auxiliar Convidada a 100% da Escola deCiências da Saúde da Universidade do Minho; Investigadora do ICVS daUniversidade do Minho e do ICVS/3B’s – Laboratório Associado**M.D.; Assistente Graduado com Grau de Consultor do Serviço deAnatomia Patológica do Hospital de Braga***M.D.; Assistente Graduado com Grau de Consultor do Serviço deGinecologia e Obstetrícia do Hospital de Braga****M.D., Msc; Assistente Graduada com Grau de Consultor do Serviçode Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de Braga*****M.D.; Diretor do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital deBragaINTRODUÇÃOOcancro do colo do útero é a neoplasia ginecológi-ca mais frequente e a 3º mais comum no sexo fe-minino, a nível mundial1. Em Portugal, atualmente, asua incidência é de 12,8 em 100.000 mulheres2. Histo-logicamente, o adenocarcinoma do colo do útero re-presenta apenas cerca de 15% dos tumores cervicais ma-lignos, embora a sua incidência tenha aumentado nosúltimos anos1,3. O adenocarcinoma de células claras(ACC) é uma variante rara do adenocarcinoma cervi-cal, representando apenas 4 a 9% da totalidade destestumores4-6. O ACC do colo associa-se a pior taxa de so-brevida aos 5 anos quando comparado com os carcino-mas escamosos, sendo os seus principais fatores deprognóstico o estadio, tamanho tumoral e invasão lin-fovascular7.A etiologia e patogénese do ACC está ainda poucoesclarecida, mas tem sido descrita na literatura uma for-te associação entre o desenvolvimento de ACC e a ex-posição in utero a dietilestilbestrol (DES), um estrogé-nio sintético não esteróide amplamente utilizado nasdécadas de 60 e 70 para a prevenção do aborto. De fac-to, o ACC do colo do útero foi classicamente caracte-rizado por uma distribuição etária bimodal: um pico naidade jovem (idade média de 26 anos, habitualmenterelacionado com a exposição a DES), e um pico na pós--menopausa (idade média de 71 anos, sem relação coma exposição a DES)8. Contudo, nos últimos anos, várioscasos de ACC do colo e da vagina têm sido descritos emmulheres jovens, sem história de exposição pré-natal aDES4,9.No presente trabalho, os autores descrevem um casoclínico de uma jovem de 21 anos com diagnóstico deACC do colo do útero, sem história de exposição aDES, cujo único sintoma apresentado foi hemorragiaintermenstrual recorrente. CASO CLÍNICOMulher de 21 anos, solteira, estudante universitária,sem hábitos tabágicos, sem antecedentes médicos oucirúrgicos de relevo. Sem história familiar de doençasoncológicas. Recorreu à consulta do seu médico assis-tente por apresentar hemorragia intermenstrual recor-AbstractClear cell adenocarcinoma of the cervix is a rare tumor, classically related with in utero diethylstilbestrol (DES) exposure.The authors report a rare case of clear cell adenocarcinoma of the cervix in a 21-year-old woman who had no history of inutero DES exposure, presenting with intermittent vaginal bleeding. It stresses the relevance to always clarify the etiology ofabnormal genital bleeding and consider the possibility of cervicovaginal tumors.Keywords: Abnormal genital bleeding; Cervix; Clear cell adenocarcinoma; Diethylstilbestrol.Clear cell adenocarcinoma of the cervix in a young woman: a diagnostic challengeAdenocarcinoma de células claras do colo do útero em idade jovem: um desafio diagnósticoCristina Nogueira-Silva*, Ana Isabel Silva**, Afonso Rocha***, Paula Serrano****, Domingos Jardim da Pena*****Hospital de BragaCristina Nogueira-Silva, Ana Isabel Silva, Afonso Rocha, Paula Serrano, Domingos Jardim da PenaActa Obstet Ginecol Port 2015;9(4):334-338 335lização de ressonância magnética nuclear abdomino--pélvica, não se verificando tradução imagiológica dotumor cervical por esta técnica, salientando-se útero demorfologia normal e contornos regulares, colo do úte-ro com morfologia conservada e com o ânulo fibroso ín-tegro, ausência de sinais de invasão de estruturas vizi-nhas e ausência de adenomegalias pélvicas e retroperi-toneais. O caso clínico foi discutido em equipa multidisci-plinar intra-hospitalar, bem como foi solicitada análi-se do caso por consulta de grupo de outra instituição desaúde. Após apresentação das hipóteses terapêuticas àpaciente, nomeadamente informação relativa ao redu-zido número de casos na literatura tratados com traque -lectomia radical, por decisão da própria, proce deu-se aoperação de Wertheim-Meigs (Piver tipo III), comconservação ovárica bilateral e linfadenectomia ileo--pélvica (Figura 2). Como se pode observar na Figura3, o exame histológico revelou uma área tumoral com-posta por agregados sólidos e papilares de grandes cé-lulas poligonais com citoplasma volumoso eosinofílicoou claro e núcleos hipercromáticos irregulares (hobnailcells). Estas alterações enquadram-se no diagnóstico deACC do colo, com invasão de 3 mm em profundidadee extensão horizontal de 5mm (Figura 3). O exameanatomo-patológico demonstrou ainda corpo uterino,paramétrios e manga vaginal sem alterações histológi-cas, sem invasão linfática ou vascular e sem envolvi-mento ganglionar ilíaco ou obturador. De acordo coma classificação da Federação Internacional de Gineco-logia e Obstetrícia11, o estadio pós-operatório foi IA1.De acordo com o estadio, foi decidido não realizartratamento adjuvante. A paciente mantem-se em vigi-lância na consulta de Ginecologia Oncológica, nãoapresentando, após 5 anos, qualquer sinal de recorrên-cia local ou extra-pélvico.DISCUSSÃOO ACC do colo do útero é um tumor raro, classica-mente descrito com uma distribuição etária bimodal,em que o pico na idade jovem (idade média de 26 anos,variação dos 17 aos 37 anos) foi relacionado com a ex-posição in utero a DES8. Contudo, num estudo realiza-do no Japão, país no qual o DES nunca foi autorizado,o ACC do colo foi descrito como ocorrendo em todosos grupos etários (idade média de 50,8 anos)9. De fac-to, à semelhança do caso clínico aqui descrito, várioscasos (~170 casos) de ACC do colo têm sido descritosrente, desde há 6 meses. Sem outra sintomatologia, no-meadamente algias pélvicas ou perda ponderal. Ao exa-me físico constatado hímen íntegro (sem coitarca), peloque foi decidido não prosseguir com a avaliação gine-cológica. Foi realizada ecografia pélvica transabdomi-nal que foi normal. Assim, a hemorragia intermens-trual foi interpretada como provável hemorragia ute-rina anormal de etiologia ovulatória (HUA-O) e foiiniciado tratamento com estroprogestativo cíclico. Seismeses mais tarde a paciente regressa à consulta pormanter hemorragia intermenstrual e apresentar, desdeque, entretanto, iniciou atividade sexual, coitorragias.Ao exame ginecológico realizado constatou-se exoco-lo com lesão vermelha inespecífica, friável e facilmen-te sangrante (Figura 1). Foi realizada citologia cervi-cal cujo resultado foi carcinoma, tendo a paciente sidoreferenciada para o nosso Serviço de Ginecologia.Após referenciação foi realizada colposcopia, que re-velou área envolvendo a zona de transformação, comalterações do tipo 2, estendendo-se do canal cervicalpara o lábio anterior, mais exuberantes no quadranteanterior esquerdo (às 2 horas)10. Realizada biópsia col-poscópica (4 fragmentos) que revelou neoplasia comcaracterísticas de adenocarcinoma de células claras,com células organizadas em ninhos sólidos ou for-mando estruturas acinares ou microcísticas, com nú-cleos volumosos, irregulares e frequentes figuras de mi-tose. Foi investigada história de exposição in utero aDES ou contracetivos hormonais, que foi negativa. O estudo analítico, incluindo marcadores tumoraiscomo CEA e CA 125, e a radiografia de tórax realiza-das não demonstraram alterações. Procedeu-se à rea-FIGURA 1. Exame ao espéculo, visualizando-se exocolo com lesãoirregular e friávelClear cell adenocarcinoma of the cervix in a young woman: a diagnostic challenge336 Acta Obstet Ginecol Port 2015;9(4):334-338transposição dos ovários nas situações em que se optapor realizar radioterapia, é habitualmente realizada5.De acordo com a literatura, o tratamento cirúrgico oucom radioterapia do ACC primário, em pacientes emestadios I-II, resulta em taxas de cura de 85 a 90%1.Tendo em consideração que os principais fatores deprognóstico do ACC são o estadio, tamanho tumorale invasão linfovascular, o presente caso clínico apre-senta bom prognóstico. De salientar, contudo, que po-dem desenvolver-se metástases mesmo em neoplasiasde reduzidas dimensões4. Os locais mais comuns de re-corrência extra-pélvica do ACC do colo do útero sãoos pulmões, o fígado e o osso7. À semelhança do descrito na literatura, no presen-te caso a única manifestação clínica foi a hemorragiaintermenstrual1,5,18. Nas adolescentes e mulheres jo-vens, esta situação é frequentemente interpretada comodisfunção ovulatória (HUA-O), o que condiciona atra-so no diagnóstico de ACC, de forma similar ao que severificou no presente caso clínico13. Para além disso, aausência de coitarca e convenções culturais condicio-na hesitação dos clínicos na realização de exame gine-cológico13. Assim, numa situação de hemorragia geni-tal anormal em mulheres jovens não sexualmente ati-vas, é lícito protelar-se a observação ginecológica e rea-lizar um ciclo de terapia com estroprogestativos20.Contudo, deverá agendar-se reavaliação da paciente acurto prazo e, se a hemorragia se mantiver, o exame gi-necológico deverá ser realizado (com ou sem sedação).De facto, a possibilidade de patologia tumoral cervi-covaginal deve sempre ser considerada como diagnós-em mulheres jovens, sem história de exposição pré-na-tal a DES5,9. A patogénese do ACC tem assim permanecido poresclarecer. Foi demonstrado que apenas 60% das pa-cientes com ACC (da vagina ou colo) foram expostasna vida pré-natal a DES12, o que favorece a hipóteseque outros fatores genéticos ou exógenos são necessá-rios para o desenvolvimento desta neoplasia4,13. Assim,alguns estudos demonstraram uma associação entre asobreexpressão do gene supressor tumoral p5314, ins-tabilidade de microssatélites15, infeção por papiloma-vírus humano16 e sobreexpressão de bcl-217 e o desen-volvimento de ACC do colo do útero. No presente casoclínico não foi possível identificar nenhum fator etio-lógico conhecido, nomeadamente exposição a DES oucontracetivos, bem como não foi realizado estudo mo-lecular.O ACC do colo é diagnosticado em estadios ini-ciais (I ou II) em 90% dos casos, à semelhança do casoclínico apresentado. Relativamente à abordagem tera-pêutica, o U.S. National Cancer Institute recomenda, àspacientes com neoplasia em estadio IB ou IA e inva-são tumoral superior a 3 mm, a realização de histerec-tomia radical com lifadenectomia1. Contudo, dada araridade desta neoplasia, o tratamento óptimo está lon-ge de ser definido. Assim, a cirurgia (histerectomia outraquelectomia radical com linfadenectomia), com ousem radioterapia adjuvante, tem sido a abordagem te-rapêutica preferencial18. A abordagem cirúrgica é de-pendente das características da paciente e da expe-riência do cirurgião19. A preservação ovárica, comFIGURA 2. Avaliação macroscópica da peça cirúrgica. A) peça de histerectomia radical Piver Tipo III, com conservação ovárica; B) Exocolo observado em pormenor, podendo identificar-se lesão com contornos irregularesA BCristina Nogueira-Silva, Ana Isabel Silva, Afonso Rocha, Paula Serrano, Domingos Jardim da PenaActa Obstet Ginecol Port 2015;9(4):334-338 337tico diferencial, principalmente se a hemorragia nãoresponder à terapêutica hormonal5,18. No presente casoclínico o diagnóstico foi certamente facilitado pela pa-ciente ter iniciado entretanto atividade sexual. Contu-do, é essencial realçar que, mesmo na ausência de coi-tarca, a exploração ginecológica deveria ser realizada.De referir ainda que a citologia cervico-vaginalapresenta mais frequentemente falsos negativos na pre-sença de um adenocarcinoma (quando comparativa-mente com carcinoma), o que torna o diagnóstico deum ACC um desafio maior. Assim, a manutenção deum elevado índice de suspeição de patologia tumorale avaliação histológica cuidada prevenirá erros diag-nósticos21.Em conclusão, o presente caso clínico descreve umcaso de ACC do colo do útero, numa mulher jovemsem história de exposição a DES. Embora o ACC sejaum tumor raro precisa ser considerado como diagnós-tico diferencial em adolescentes e mulheres jovens comhemorragia vaginal anormal, sendo essencial clarificarsempre a etiologia dos padrões anormais de hemorra-gia genital. A ausência de coitarca não deverá impedira exclusão de patologia tumoral, dado que o atraso nodiagnóstico pode condicionar repercussões prognósti-cas de relevo. Do nosso conhecimento, esta é a pri-meira descrição existente na literatura portuguesa deACC do colo do útero numa mulher jovem. CONFLITO DE INTERESSESOs autores não têm conflitos de interesses a declarar.FIGURA 3. Avaliação microscópica da lesão cervical (adenocarcinoma de células claras do colo do útero). A) Imagem em baixa ampliaçãodo colo do útero, na qual são observáveis glândulas irregulares tubuliformes, com irregularidade do lúmen glandular (★); B) Ampliaçãoda imagem anterior, na qual é evidente a presença de muco intra-glandular em abundante quantidade (✚); C e D) É evidente a presençade grandes células com contornos irregulares, com nucléolo proeminente e citoplasma ou eosinofílico ou claro (hobnail cells ⇒).Hematoxilina & Eosina, ampliação: 40x (A), 100x (B) e 400x (C e D) Clear cell adenocarcinoma of the cervix in a young woman: a diagnostic challenge338 Acta Obstet Ginecol Port 2015;9(4):334-338REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS1. Gottwald L1, Korczyński J, Góra E, Kusińska R, RogowskaE, Wójcik-Krowiranda K, Bieńkiewicz A. Clear cell adenocarci-noma of the uterine cervix in a 24-year-old woman. Case reportand review of the literature. Arch Med Sci 2012;8:578-581. 2. Programa Nacional para as Doenças Oncológicas. Portugal -Doenças Oncológicas em números – 2013. Direcção-Geral daSaúde; Lisboa, 2013. 3. Plante M, Gregoire J, Renaud MC, Roy M. The vaginal ra-dical trachelectomy: an update of a series of 125 cases and 106 preg-nancies. Gynecol Oncol 2011;121:290-297.4. Ahrens WA, Barrón-Rodriguez LP, McKee M, Rivkees S,Reyes-Múgica M. Clear cell adenocarcinoma of the cervix in a childwithout in utero exposure to diethylstilbestrol: a case report and re-view of the literature. Pediatr Dev Pathol 2005;8:690-695.5. Baykara M, Benekli M, Erdem O, Taskiran C, Demirci U,Vargol E, Gunaydin Y, Coskun U, Ozet A, Buyukberber S. Clearcell adenocarcinoma of the uterine cervix: a case report and reviewof the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:e131-133.6. Ferrandina G, Lucidi A, De Ninno M, Carbone A, Chian-tera V, Morganti AG, Macchia G. Successful treatment of a youngpatient with locally advanced clear cell adenocarcinoma of the ute-rine cervix undergoing chemoradiation followed by radical surge-ry. Gynecol Obstet Invest 2014;77:64-67.7. Reich O, Tamussino K, Lahousen M, Pickel H, Haas J, Win-ter R. Clear cell carcinoma of the uterine cervix: pathology andprognosis in surgically treated stage IB-IIB disease in women notexposed in utero to diethylstilbestrol. Gynecol Oncol 2000;76:331--335.8. Hanselaar A, van Loosbroek M, Schuurbiers O, HelmerhorstT, Bulten J, Bernhelm J. Clear cell adenocarcinoma of the vaginaand cervix. An update of the central Netherlands registry showingtwin age incidence peaks. Cancer 1997;79:2229-2236.9. Seki H, Takada T, Sodemoto T, Hoshino H, Saitoh K, Ue-kusa T. A young woman with clear cell adenocarcinoma of the ute-rine cervix. Int J Clin Oncol 2003;8:399-404.10. Bornstein J, Bentley J, Bösze P, Girardi F, Haefner H, Men-ton M, Perrotta M, Prendiville W, Russell P, Sideri M, Strander B,Tatti S, Torne A, Walker P. 2011 Colposcopic terminology of theInternational Federation for cervical pathology and colposcopy.Obstet Gynecol  2012;120:166–172.11. Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging forcarcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet 2009;105:107-108. 12. Melnick S, Cole P, Anderson D, Herbst A. Rates and risksof diethylstilbestrol-related clear-cell adenocarcinoma of the vagi-na and cervix. An update. N Engl J Med 1987;316:514-516.13. Ansari DO, Horowitz IR, Katzenstein HM, Durham MM,Esiashvili N. Successful treatment of an adolescent with locally ad-vanced cervicovaginal clear cell adenocarcinoma using definitivechemotherapy and radiotherapy. J Pediatr Hematol Oncol2012;34:e174-176. 14. Waggoner SE, Anderson SM, Luce MC, Takahashi H,Boyd J. p53 protein expression and gene analysis in clear cell ade-nocarcinoma of the vagina and cervix. Gynecol Oncol 1996;60:339--344.15. Boyd J, Takahashi H, Waggoner SE, Jones LA, Hajek RA,Wharton JT, Liu FS, Fujino T, Barrett JC, McLachlan JA. Mole-cular genetic analysis of clear cell adenocarcinomas of the vaginaand cervix associated and unassociated with diethylstilbestrol ex-posure in utero. Cancer 1996;77:507-513.16. Waggoner SE, Anderson SM, Van Eyck S, Fuller J, LuceMC, Herbst AL. Human papillomavirus detection and p53 ex-pression in clear-cell adenocarcinoma of the vagina and cervix. Obs-tet Gynecol 1994;84:404-408.17. Waggoner SE, Baunoch DA, Anderson SA, Leigh F, Za-gaja VG. Bcl-2 protein expression associated with resistance toapoptosis in clear cell adenocarcinomas of the vagina and cervix ex-pressing wild-type p53. Ann Surg Oncol 1998;5:544-547.18. Yabushita H, Kanyama K, Sekiya R, Noguchi M, Wakatsu-ki A. Clear-cell adenocarcinoma of the uterine cervix in a 17-year-old adolescent. Int J Clin Oncol 2008;13:552-554. 19. Iacoponi S, Diestro MD, Zapardiel I, Serrano M, SantiagoJD. Vaginal laparoscopically assisted radical trachelectomy in cer-vical clear cell adenocarcinoma. Ecancermedicalscience 2013;7:373. 20. Bravender T, Emans SJ. Menstrual disorders. Dysfunctio-nal uterine bleeding. Pediatr Clin North Am 1999;46:545-553.21. Maheshwari V, Sharma R, Mehdi G, Prasad S, Hakim S.Clear cell adenocarcinoma cervix: a diagnostic dilemma. Indian JPathol Microbiol 2009;52:282-283.

Adenocarcinoma de células claras do colo do útero em idade jovem: um desafio diagnóstico

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