Neurodegenerative role of stress and glucocorticoid hormones trought Alzheimer's disease Tau protein: a proteomic link between stress and brain pathology
Dissertação de mestrado em Genética MolecularThe importance of mechanistic understanding of TAU-mediated neurodegeneration as well as of
involvement of risk factors in Alzheimer’s disease (AD) and related Tauopathies has been recently
recognized towards prevention of tauopathy-associated dementias. Several lines of clinical
investigation have identified different risk factors such as aging, genetic mutations, stressful
environmental circumstances and gender, although their inter-significance to the onset and
progression of TAU-related AD pathology is unclear. Previous studies have revealed that stress
triggers APP misprocessing and Aβ generation as well as abnormal tau hyperphosphorylation but
there is lack of molecular evidence of stress role on TAU aggregation mechanisms and its
significance on cognitive and the less studied emotional component of AD pathology. Using a newly
generated transgenic model expressing P301L-TAU, this study shows that prolong stress triggers
TAU pathology, aggravating levels of tau aggregates and associated behavioral impairments in a
gender-specific manner, with female animals being more vulnerable to the deleterious effects of
stress which influences both their emotional and cognitive status. Furthermore, molecular analysis
revealed that stress deregulated chaperone-mediated TAU degradation machinery by altering
molecular chaperones such as Hsp90 and Hsp70 while it resulted in increased generation of
truncated TAU triggering apoptotic pathways. These Master project findings provide further
molecular evidence of the neurodegenerative potential of stress providing further support of gender
implication in stress-triggered brain pathology in AD and other Tauopathies.Compreender os mecanismos moleculares bem como o envolvimento dos factores de risco no
desenvolvimento das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer ou as Tauopatias,
tem sido um dos grandes focos de interesse da comunidade científica, de forma a identificar as
estratégias preventivas destas demências. Várias linhas de investigação científica têm vindo a
identificar alguns factores que contribuem para o desenvolvimento da Doença de Alzheimer, tais
como a idade, mutações específicas ou parâmetros ambientais, no entanto a sua relevância no
contexto destas patologias ainda é escasso. Estudos recentes demonstraram o envolvimento do
stresse crónico e das hormonas de resposta ao stresse, os glucocorticóides, como potenciais
agentes desencadeadores/promotores dos mecanismos neurodegenerativos da doença de
Alzheimer, e com impacto tanto a nível cognitivo e na componente emocional da doença.
Neste trabalho estudamos um ratinho transgénico que expressa a Tau humana mutada que
contém uma das mutações identificadas mais comuns (P301L). Demonstramos que o stresse
crónico despoleta algumas das características patológicas associadas com as Tauopatias e que
este efeito é dependente do género do animal. Enquanto que os machos apenas apresentam um
fenótipo ansioso, nas fêmeas, o stresse crónico despoleta/agrava a formação dos agregados da
Tau e induz o aparecimento de deficits cognitivos (além dos emocionais).
A análise molecular revelou ainda que o stresse desregula a maquinaria celular envolvida no
folding/degradação da Tau, pois altera os níveis das Hsp90 e 70; e também parece ter um efeito
substancial nos níveis envolvidos na apoptose (Bcl2,Bax).
Este estudo contribuiu para o melhor conhecimento dos mecanismos moleculares patogénicos
induzidos pelo stresse no contexto de uma Tauopatia, e demonstrou que o género é um factor
determinante no desenvolvimento destas patologias
