Dissertação de mestrado em Química MedicinalDescreve-se a síntese de novos aminoácidos não naturais, mais concretamente
derivados de N-etildesidroaminoácidos, a partir de derivados de β-hidroxiaminoácidos,
usando metodologias de desidratação e de N-alquilação previamente estabelecidas.
Estes aminoácidos não-naturais incorporam, simultaneamente, as características de Nalquilaminoácidos
e de desidroaminoácidos, e poderão ser aplicados na síntese de
péptidos com possível acção farmacológica.
Inicialmente, prepararam-se esteres metílicos de N-(4-nitrobenzenesulfonil), Netildesidroaminoácidos,
a partir de esteres metílicos de N-(4-nitrobenzenesulfonil), β-
hidroxiaminoácidos (serina, treonina e β-hidroxifenilalanina) por uma sequência de
desidratação (terc-butilpirocarbonato e N,N-dimetilaminopiridina) e N-etilação
(tetrafluoroborato de trietiloxónio e N,N-diisopropiletilamina).
Posteriormente, sintetizou-se N-etildesidroaminoácidos β-halogenados com
diferentes grupos protectores da função amina. Para isso, prepararam-se derivados de
desidroaminoácidos a partir de β-hidroxiaminoácidos N-protegidos com grupos uretano,
acilo e sulfonilo. Estes N-acildesidroaminoácidos fizeram-se reagir com Nbromosuccinimida
e trietilamina para dar os correspondentes derivados de β,β-
dibromodesidroalaninas e β-bromodesidroaminoácidos β-substituídos. Estes compostos
foram sujeitos a N-etilação nas condições anteriormente descritas. Dependendo da
natureza do desidroaminoácido β-halogenado e do grupo protector, obtiveram-se
diferentes rendimentos em produto N-etilado. Estes variaram desde conversão total em
produto, a ausência completa de N-etilação. Alguns destes derivados de Netildesidroaminoácidos
foram usados com sucesso em reacções de acoplamento de
Suzuki-Miyaura com o ácido fenilborónico.
Uma possível alternativa ao uso de grupos electroretirador que aumentem a acidez do
protão NH e permitem a N-alquilação é o uso de bases fortes como auxiliares. Assim,
substituiu-se a base N,N-diisopropiletilamina por uma base mais forte, o terc-butóxido
de potássio. Os substratos cuja reacção de etilação, nas condições anteriormente
descritas, foi incompleta, ou em que não houve alquilação, foram sujeitos a N-etilação
nas novas condições, obtendo-se, em todos os casos, reacções completas com
rendimentos elevados em produto N-etilado (79-97%).
O uso da base forte, terc-butóxido de potássio permitiu, ainda, a N-etilação de
derivados de desidroaminoácidos não halogenados com grupos protectores uretano e
com o grupo 4-toluenosulfonilo, para dar derivados de N-etildesidroaminoácidos com
rendimentos elevados.
Para demonstrar a aplicabilidade destes compostos em síntese peptídica, alguns
esteres metílicos de N-etildesidroaminoácidos sofreram clivagem do éster e foram
acoplados com um éster metílico de um aminoácido, possibilitando a formação de Netildesidrodipeptidos
com bons rendimentos.The synthesis of new non-natural amino acids is described, specifically Nethyldehydroamino
acid derivatives from β-hydroxyamino acid derivatives, using
dehydration and N-ethylation procedures previously developed. These nonproteinogenic
amino acids which incorporate both an N-ethyl and a α, β-dehydro moiety
can be interesting precursors of new peptides with potential pharmacological activity.
Initially, the methyl esters of N-ethyl, N-(4-nitrobenzenesulfonyl)-dehydroamino
acids were obtained from the methyl esters of N-(4-nitrobenzenesulfonyl), β-
hydroxyamino acids (serine, threonine and phenylserine) by a sequence of dehydration
(di-tert-butyl dicarbonate / 4-dimethylpyridine) and N-ethylation (triethyloxonium
tetrafluoroborate / N,N-diisopropylethylamine) procedures.
Subsequently, N-ethyl, β-halogenated dehydroamino acids with different amine
protecting groups were synthesized. Dehydroamino acid derivatives were prepared from
β-hydroxyamino acids N-protected with urethane, acyl and sulfonyl groups. Theses Nacyldehydroamino
acid derivatives were reacted with N-bromosuccinimide and
triethylamine to give the corresponding β, β-dibromodehydroalanines and β-substituted
β-bromodehydroamino acid derivatives. These compounds were subject to N-ethylation
using the conditions described above. Depending on the nature of the β-halogenated
dehydroamino acids and of the protecting group, different yields of N-ethylated product
were obtained. These varied from total conversion to product, to complete absence of Nethylation.
Some of these N-ethyldehydroamino acid derivatives were used successfully
as substrates in Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions with phenyl boronic acid.
As an alternative to the use of strong electron withdrawing moieties to enhance the
acidity of the NH proton and allow N-alkylation, a strong base can be used. Thus, the
alkylation procedure was carried out substituting potassium tert-butoxide for N,Ndiisopropylethylamine.
The substrates that previously had given no alkylation, or
incomplete reactions, were subject to ethylation using potassium tert-butoxide as base.
In all cases the reactions were complete and the product could be isolated in high yields
(79-97%).
This method was also applied for N-ethylation of non-halogenated dehydroamino
acids with urethane protecting groups and the 4-toluenesulfonyl group, to give Nethyldehydroamino
acid derivatives in high yields.
In order to demonstrate the applicability of these compounds in peptide synthesis,
some of these N-ethylated methyl ester derivatives were subject to cleavage of the
methyl ester and subsequent coupling with amino acid methyl esters to give Nethyldehydrodipeptide
derivatives in good yields
