Rodrigues, L. R.

Teixeira, J. A.

Universidade do Minho: RepositoriUM

O potencial da lactoferrina na prevenção do cancro da mama

 LEITE I+D+T   JULHO/2007                                                                                                                                                                                                                                             PÁGINA  2 O POTENCIAL DA LACTOFERRINA NA PREVENÇÃO  DO CANCRO DE MAMA  LÍGIA RODRIGUES, JOSÉ ANTÓNIO TEIXEIRA  INSTITUTO DE BIOTECNOLOGIA E BIOENGENHARIA, CENTRO DE ENGENHARIA BIOLÓGICA, UNIVERSIDADE DO MINHO  lrmr@deb.uminho.pt ,  jateixeira@deb.uminho.pt  Nas últimas décadas, estudos clínicos e mecanísticos revelaram a existência de inúmeras relações entre saúde e nutrição. Como tal, a evidência de que a dieta é um factor ambiental chave que afec-ta a incidência de uma série de doenças crónicas é consensual. Claramente, existe um enorme potencial de benefícios sócio-económicos que poderá resultar de uma caracterização bem su-cedida de quais os constituintes dos alimentos que promovem a saúde, bem como da sua exploração [1-2, 3].   Os alimentos contêm milhares de substâncias biologicamente activas, muitas das quais com um elevado potencial no que res-peita aos seus benefícios para a saúde e possibilidade de utiliza-ção para fins quimioterapêuticos [3]. A quimioterapia consiste no uso de químicos para a prevenção, interrupção ou regressão de um cancro. Uma vez que o cancro é um processo que ocorre em multi-etapas e que geralmente demora vários anos a manifestar-se e/ou desenvolver-se em humanos, existe uma janela de opor-tunidade para intervir ou prevenir o seu desenvolvimento. Os agentes quimioterapêuticos terão que reunir algumas característi-cas importantes, nomeadamente espera-se que possam ser utili-zados pela generalidade da população.   Portanto, não poderão ser tóxicos, dispendiosos e deverão estar disponíveis para aplicação por via oral. Actualmente existe um grande número de compostos naturais e sintéticos que possuem propriedades anti-cancerígenas comprovadas em estudos usando culturas celulares e/ou modelos animais. Contudo, a viabilidade de utilização de agentes quimioterapêuticos em humanos foi ape-nas consolidada com a demonstração da capacidade do Tamoxi-fen prevenir o cancro da mama em humanos [4].   Uma área de investigação promissora consiste nos estudos clíni-cos com proteínas do leite reportadas como preventivas de can-cro. Algumas proteínas do leite e/ou soro possuem efeitos anti-proliferativos, anti-inflamatórios e antioxidantes [5,6].   A lactoferrina conhecida pela sua acção inibitória na proliferação celular, bem como pelas suas actividades anti-inflamatórias e antioxidantes, tem sido também reportada como um agen-te anti-cancerígeno [7-10]. Trata-se de uma glicoproteína de 80 kDa constituída por 703 aminoácidos originalmente isolada do leite. Esta proteína tem como característica o facto de se ligar ao ferro e como tal, pode encontrar-se nos fluidos corporais em várias formas, tais como sem ferro, ligada a uma molécula de ferro, e ligada a duas mo-léculas de ferro. Os seus receptores podem ser encontra-dos no tecido intestinal, nos monócitos e macrofagos, nos neutrófilos, linfócitos, plaquetas e em algumas bactérias.   A lactoferrina encontra-se predominantemente nos produ-tos de excreção das glândulas exócrinas dos aparelhos digestivo, respiratório e reprodutivo. Assim, é possível en-contrar esta proteína no leite, nas lágrimas, na saliva e no sémen. Adicionalmente, a lactoferrinacpode ser encontra-da no sangue, sendo que a lactoferrina do plasma deriva dos neutrófilos que a sintetizam durante os processos inflamatórios.   A lactoferrina produzida por diferentes espécies apresenta uma homologia na sequência de aminoácidos de cerca de 70 por cento. Por exemplo, comparando a lactoferrina de origem bovina com a lactoferrina de origem humana verifi-cou-se uma homologia de 69 por cento da sequência.  Neste sentido, uma interessante fonte de lactoferrina consiste no soro de queijo bovino, onde esta se encontra com uma concentra-ção de cerca de 0.1 g/l. Actualmente, existe um interesse comerci-al considerável na preparação das proteínas individuais, a partir de soro de queijo, para alimentação e aplicações nutricionais e terapêuticas.   A existência de soro é fortemente condicionada pela produção de queijo, uma vez que o soro é um subproduto incontornável na pro-dução de qualquer tipo de queijo. Apesar de cerca de metade do soro produzido no mundo ser eliminado como efluente, deitado nas terras ou em sistemas hídricos, resultando numa perda impor-tante de energia alimentar, bem como criando uma grande perda económica, a outra metade é processada em vários produtos ali-mentares ou rações.   Portugal não é excepção à regra e, a maioria das indústrias de lac-ticínios não contemplam ainda uma fase de valorização de resídu-os, especificamente das proteínas isoladas. Contudo, e tal como referido anteriormente, algumas proteínas do soro, como por exemplo a lactoferrina, possuem um potencial de aplicação que deverá merecer uma especial atenção por parte do tecido empre-sarial português.   Estudos efectuados com roedores (in vivo) têm demonstrado que a administração oral de lactoferrina reduz significativamente cancro quimicamente induzido e inibe a angiogénese [9,11-12]. Adicional-mente, demonstrou-se que a administração subcutânea de LF ini-be o crescimento de tumores sólidos implantados em ratinhos e previne o aparecimento de metástases [13]. Estes efeitos da LF têm sido atribuídos ao seu potencial imunomodulatório e à sua capacidade de activar células T e NK [13-15].   A lactoferrina possui também a capacidade de limitar o crescimen-to de células tumorais e foi demonstrado que a adição de lactofer-rina exógena ao meio de cultura das linhas celulares tumorais in-duz a fase G1/S do ciclo de vida da célula [14]. No entanto, ainda não está totalmente elucidado se a lactoferrina ingerida oralmente é absorvida no intestino, e se exerce os seus efeitos de protecção no local onde a sua acção é expectável, especialmente no caso de doenças que ocorrem em locais distantes do canal digestivo.   Muitos componentes provenientes de alimentos na forma de pro-teínas biologicamente activas, péptidos, lípidos e outras substân-cias sobrevivem ao processo digestivo no tracto gastrointestinal e podem entrar na circulação. Por exemplo, uma grande variedade de péptidos pode ser gerada durante a digestão de proteínas in-geridas no seu percurso no tracto gastrointestinal.   As proteínas ingeridas são na sua maioria absorvidas na forma de pequenos péptidos, no entanto, pequenas quantidades de pépti-dos maiores ou pequenas proteínas podem também ser absorvi-dos. Neste sentido, é possível que péptidos intactos sejam absor-vidos e exerçam a sua actividade biológica em condições de saú-de ou doença.  A lactoferricina é um péptido resultante da hidrólise ácida da lac-toferrina com pepsina, cuja actividade antimicrobiana está bem estabelecida [16]. Evidências recentes de estudos in vivo indicam que a administração oral ou subcutânea da lactoferricina previne a ocorrência de metástases, angiogénese e crescimento dos tu-mores [17-18]. Contudo, os mecanismos pelos quais a lactoferrici-na exerce a sua acção são ainda desconhecidos.  Muito poucos estudos têm reflectido uma abordagem integrada e sistematizada dos efeitos da lactoferrina como um agente anti-cancerígeno em cancro de mama, e apesar de já existirem alguns resultados de estudos realizados com recurso a técnicas altamen-te sofisticadas de genómica e proteómica [19-21], falta uma apli-cação consistente de ferramentas de bioinformática para a inter-pretação dos dados gerados.  Adicionalmente, apesar dos inúmeros estudos demonstrando os efeitos fisiológicos benéficos das proteínas e péptidos do soro de leite, particularmente, em experiências com animais, o conheci-mento ainda é muito limitado sobre esses efeitos no organismo humano. Muito há que se investigar sobre os verdadeiros meca-nismos de acção dessas proteínas e péptidos e das quantidades que devem participar da dieta para produzir seus efeitos benéfi-cos.  Neste sentido, está a ser desenvolvido no Centro de Engenharia Biológica da Universidade do Minho, em colaboração com o Insti-tuto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Por-to e a Univerdade de Lund (Suécia), um projecto que pretende estudar os efeitos da lactoferrina como agente anti-cancerígeno em cancro de mama e elucidar os mecanismos pelos quais a sua ingestão poderá estar relacionada com diferentes estados de saú-de. Vários tecidos de cancro de mama e linhas celulares estão a ser estudados de forma a avaliar os seus perfis de expressão de lactoferrina e lactoferricina. Adicionalmente, o efeito da adminis-tração oral e subcutânea de lactoferrina e lactoferricina será tam-bém estudado recorrendo a experiências com ratos (in vivo).                  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